Aktiverat fosfoinositid 3-kinas delta-syndrom 1 och 2 (APDS 1 och APDS 2): Likheter och skillnader baserat på klinisk presentation hos två pojkar

Fall 1

Den 13-åriga pojken föddes till terminen efter en okomplicerad graviditet (1:a graviditeten, 1:a förlossningen). Patienten förlossades via kejsarsnitt på grund av risken för fosterlidande, i gott allmäntillstånd, med en födelsevikt på 3900 g och en kroppslängd på 57 cm. I familjehistorien fanns pollen- och fotallergi hos moderns farbror. Neonatalperioden komplicerades av medfödd lunginflammation. Från och med 6 månaders ålder led pojken ofta av återkommande kroniska nedre luftvägsinfektioner. Den diagnostiska processen som utfördes i en öppenvårdsmiljö uteslöt cystisk fibros och ställde diagnosen astma. Sedan neonatalperioden presenterade patienten periodvis förvärrad diarré, med ett fåtal tarmrörelser per dag. Under en episod av exacerbation av diarré isolerades Staphylococcus aureus från avföringskulturen. Gastrointestinal infektion diagnostiserades och antibiotikabehandling sattes in. På grund av en misstänkt immunsjukdom remitterades pojken vid 3 års ålder till avdelningen för pediatrik, hematologi och onkologi för immunologisk diagnostik. Fysisk undersökning visade blekhet i huden, hypertrofiska palatinska tonsiller (typ 4 i Pirquet-klassificeringen), hepatomegali (den största dimensionen var 13 cm) och splenomegali (den största dimensionen var 11 cm) (tabell 1). Avvikelser i laboratorieresultaten omfattade hypokrom anemi med normal koncentration av ferritin, hypogammaglobulinemi, en titer av anti-HBs-antikroppar var 1,0 mIU/ml, en titer av CMV-IgG var < 0,2 IU/ml och koncentrationen av isohemagglutininer var 1. Analys av lymfocyt-subpopulationer visade en minskning av andelen och det absoluta antalet B-lymfocyter och T-helper-celler, tillsammans med en ökning av andelen och det absoluta antalet T-cytotoxiska lymfocyter. Populationen av T-helper-lymfocyter innehöll en mindre än normal andel naiva celler och en normal andel minnesceller, medan en liten ökning av andelen naiva celler och en betydligt förhöjd andel minnesceller observerades i populationen av T-cytotoxiska lymfocyter, vilket skulle kunna återspegla de frekventa infektioner som patienten hade . Resultaten av laboratorietesterna sammanfattas i tabell 2. Pojken var kvalificerad för immunglobulinersättningsbehandling. På grund av samtidig anemi och hepatosplenomegali undersöktes dopplerflödet i leverkärlen för att utesluta eventuell tromboembolism. Normalt flöde genom portalvenen observerades med en hastighet på 22-25 cm/s. Dessutom genomgick patienten en gastroskopi som visade tecken på kronisk gastro-duodenit och dilaterade venösa kärl i fundus och betydande ojämnheter i magslemhinnan och duodenalslemhinnan, vilket tyder på tidig portal hypertension. Vidare diagnostiserades Helicobacter pylori-infektion utifrån histopatologisk undersökning av gastrointestinala biopsiprover.

Den kliniska presentationen väckte misstanke om medfödd immunbristsjukdom. Differentialdiagnoser inkluderade hyper IgM-syndrom, X-linked lymphoproliferative disease (XLP) och CVID, men den verkliga orsaken till besvären har inte fastställts vid denna tidpunkt. Under efterföljande år drabbades pojken av massiv hemorragisk esofagit med svampsuperinfektion, diagnostiserades med kronisk kolorektal inflammation, kronisk bihåleinflammation och bronkit och visade tecken på gradvis framskridande lymfoproliferation (fig. 1). Sex år efter den första remissen fick patienten slutligen diagnosen APDS 1 baserat på resultatet av NGS som utfördes utomlands. E1012K-mutationen hittades i PI3KCD . Patientens familj har inte testats för ovanstående mutation. På grund av sjukdomens ogynnsamma fenotyp (massiv lymfoproliferation med risk för neoplastisk omvandling, luftvägsinfektioner som är resistenta mot immunglobulinersättningsterapi, adenovirala infektioner, cytomegali och dålig allmän livskvalitet) kvalificerades pojken för en allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) från sin histokompatibla friska bror. I enlighet med EBMT/ESID-riktlinjerna för hematopoetisk celltransplantation vid primära immunbrister användes en mindre toxisk konditioneringsregim med intravenöst busulfan (2,8 mg/kg dagligen under 4 dagar), fludarabin (45 mg/m2 dagligen under 4 dagar) och anti-lymfocytglobulin (8 mg/kg per 3 dagar under 4 dagar). För närvarande, 5 år efter allo-HSCT, uppvisar pojken fullständig donatorchimerism, inga tecken på aktiv transplantat mot värd-reaktion och fullständig immunologisk rekonstitution. Den patologiska icke-neoplastiska lymfoproliferationen har försvunnit helt och pojken behöver ingen immunglobulinersättningsbehandling. Efter allo-HSCT genomgick patienten en fullständig revaccination. Det enda hälsoproblem som finns hos pojken för närvarande är kronisk paranasal sinusit.

Högupplöst datortomografi som dokumenterar allvarlig lymfoproliferation i mediastinala lymfkörtlar hos 8-åringen.gammal pojke med APDS 1

Fall 2

Den andra patienten var en 11-årig pojke med en anmärkningsvärd familjehistoria (mor efter anti-lymfombehandling och nefrektomi). Pojken föddes till terminen efter en okomplicerad graviditet (4:e graviditeten, 2:a förlossningen). Patienten föddes via kejsarsnitt på grund av moderns status efter nefrektomi, i gott allmäntillstånd, med en födelsevikt på 3300 g och en kroppslängd på 55 cm. Under neonatalperioden uppvisade pojken muskeltonusavvikelser som försvann efter rehabilitering. Sedan början av detta liv visade patienten tecken på en tillväxtstörning; differentialdiagnoser inkluderade onormal sköldkörtelfunktion, hypoparatyreoidism, binjureinsufficiens, celiaki och Silver-Russel-syndrom, men alla dessa tillstånd kunde så småningom uteslutas. Från tidig barndom led pojken av återkommande luftvägsinfektioner, främst bronkit och lunginflammation. Vid 9 års ålder drabbades patienten av flera episoder av återkommande infektioner i de övre luftvägarna, inklusive bihåleinflammation och öroninflammation, tillsammans med några episoder av bronkit. En analys av immunglobulinnivåerna som utfördes i öppenvården visade extremt låga koncentrationer av IgA, IgM och IgG. Pojken hänvisades till avdelningen för pediatrik, hematologi och onkologi för ytterligare immunologisk diagnostik. Fysisk undersökning visade på brister i kroppsvikt och längd (under 3:e percentilen för ålder och kön), tecken på ansiktsdysmorfi (triangulärt ansikte med oproportionerligt stort neurokranium, hypertelorism, nedåtriktade ögon, bred näsrot, lågt sittande öron), geografisk tunga och framträdande papiller på tungans bas. Analys av lymfocyt-subpopulationer visade på en minskning av andelen och det absoluta antalet B-celler, med djupgående störningar i fördelningen av CD3+CD4+CD45RO+ (minnes)lymfocyter (minskad andel med normal andel naiva, CD3+CD4+CD45RA+-celler) och T-lymfocyter CD8+ (en signifikant ökning av andelen minnesceller, med en minskning av andelen naiva celler) (tabell 2). Testning av humoral immunitet bekräftade fullständig oförmåga att syntetisera specifika antikroppar. Ultraljud av lymfkörtlar visade systemisk lymfoproliferation med en reaktiv fenotyp. Resultaten väckte misstanke om CVID. En annan möjlig diagnos var ett genetiskt syndrom som var förknippat med PID, tillväxtunderskott och ansiktsdysmorfi. Patienten kvalificerades för NGS-baserad testning, som visade en mutation i PI3KR1-genen (NM_181523.2); resultatet bekräftades senare med hjälp av direkt sekvensering. Patientens familj har inte testats för ovanstående mutation. Den slutgiltiga diagnosen APDS 2 fastställdes 9 månader efter att en första misstanke om en immunbristsjukdom har väckts.

För närvarande står pojken på subkutan immunglobulinersättningsbehandling, vilket bidrog till en betydande minskning av förekomsten av opportunistiska infektioner och en minskning av lymfoproliferationens allvarlighetsgrad. Eftersom patienten uppvisade längdunderskott ordnade och finansierade hans föräldrar tillväxthormonbehandling på en privat klinik trots ett skriftligt yttrande från immunologen om tvivelaktig effektivitet av sådan behandling hos ett barn med APDS 2 . Behandlingen avbröts efter ett år: pojken ökade 2 cm i längd, men genomförandet av hormonbehandlingen sammanföll med en betydande förvärring av den systemiska lymfoproliferativa processen. Dessutom orsakade hyperplastiska lingualpapiller andningssvårigheter som ledde till akut andningssvikt. Pojken krävde vistelse på intensivvårdsavdelningen, intubation och andningsstöd. De hyperplastiska papillerna på tungans bas måste avlägsnas kirurgiskt. Histopatologisk undersökning av de kirurgiska proverna bekräftade massiv godartad lymfocytinfiltration. Efter att ha avbrutit tillväxthormonbehandlingen minskade storleken på lymfkörtlarna på alla ställen avsevärt, och enligt pojkens föräldrar återgick hans livskvalitet till den nivå som rådde före behandlingen (tabell 1)

.