Alternativ till antibiotika: Varför och hur

Problemet med antibiotikaresistens orsakas av utvecklingen och överföringen av gener som ger resistens mot medicinskt viktiga antibiotika till mänskliga patogener. Att patogener förvärvar sådana resistensgener försvårar sjukdomsbehandlingen, ökar vårdkostnaderna och ökar sjukligheten och dödligheten hos människor och djur. I takt med att antibiotikaresistensen fortsätter att utvecklas blir antibiotika som så kallad sista utväg ännu mer värdefulla. Att minska eller förhindra spridningen av antibiotikaresistensgener till humanpatogener är för närvarande av stor internationell betydelse.

De komplexa faktorer som har lett till problemet med antibiotikaresistens avslöjas när man undersöker potentiella lösningar för att minska eller förebygga detta problem. För det första har mer än 70 års antibiotikaanvändning redan selekterat fram olika och mycket rörliga antibiotikaresistensgener i mänskliga patogener och relaterade bakterier. Dessa resistenta bakterier sprids i miljön via vatten, luft, vilda djur och människor, så det behövs riktade strategier för att minska spridningen i miljön av antibiotikaresistenta bakterier från ”hot spots” med potentiell resistensutveckling. För det andra kan mycket rörliga resistensgener överföras horisontellt från en bakterie till en annan. Överföring av resistensgener kan stimuleras av själva antibiotikan. Därför är en försiktig användning av antibiotika en potentiell begränsningsstrategi för att bromsa spridningen av resistensgener bland bakterier. Slutligen kan nya resistensgener som ännu inte är kliniskt relevanta uppstå från de stora reservoarerna av miljöbakterier och kommensala bakterier på grund av selektivt tryck. Jämfört med antropogent selekterade resistensgener är det inte vanligt att dessa resistensgener finns på mobila genetiska element (MGE), och därför måste de genomgå en flera steg lång selektion på MGE – t.ex. integroner, transposoner och plasmider – innan de når fram till en mänsklig patogen. Ett exempel på detta är uppkomsten av de kliniskt relevanta och plasmidburna CTX-M-5-beta-laktamaserna med utökat spektrum från kromosomen hos den kommensala bakterien Kluyvera ascorbata . Det är också viktigt att vara försiktig med antibiotika för att minska det selektiva trycket för att eventuellt få fram ännu okända gener för antibiotikaresistens.

Antibiotisk försiktighet innebär att antibiotika endast används när de uttryckligen behövs och i den mest lämpliga dosen för sjukdomsbehandling. Detta är ett nebulöst begrepp som är svårt att definiera – särskilt när det gäller människors hälsa när individens, inte befolkningens, hälsa är av omedelbar betydelse. Det är dock viktigt att det finns effektiva alternativ till antibiotika när det gäller att vara försiktig med antibiotika. Användningen av antibiotikaalternativ för att främja hälsa och minska sjukdomar kommer att minska antibiotikaanvändningen, vilket minskar det selektiva trycket för uppkomst och överföring av antibiotikaresistensgener.

Antibiotika används för att behandla och förebygga sjukdomar hos både människor och djur. Historiskt sett har antibiotika också använts för att förbättra tillväxtfrämjande åtgärder hos livsmedelsproducerande djur, även om denna praxis inte längre är tillåten i USA. Dessa många användningsområden kan tillgodoses med hjälp av olika alternativ, varav några presenteras i tabell 1.

Numera alternativ till antibiotika finns för behandling av specifika sjukdomar, inklusive bakteriofagterapi , rovbakterier , bakteriociner och konkurrerande utestängning av patogener . Tyvärr har inget av dem konsekvent visat sig ha en effektivitet som är jämförbar med antibiotikabehandling. Fördelen med dessa metoder är dock att behandlingen endast riktar sig mot den sjukdomsframkallande bakterien, och inte mot andra medlemmar av värdens gemensamma, nyttiga mikrobiella samhällen. Detta står i kontrast till de flesta antibiotika, som i allmänhet har sidoeffekter på de vanliga bakterierna utöver den sjukdomsalstrande bakterien. Ytterligare utveckling av dessa specifika metoder för sjukdomsbehandling är motiverad för att förbättra leveransförmåga, styrka och tillförlitlighet som antibiotikaalternativ.

Bakteriofagterapi, eller fagterapi, är ett av de mest undersökta alternativen till antibiotika för sjukdomsbehandling. Fagvirus infekterar bakterier, och användningen av fager för att behandla bakteriesjukdomar har undersökts i över hundra år. Flera fagterapeutiska produkter finns tillgängliga och används i Östeuropa, men varierande effektivitet tenderar att hindra fagterapeutiska produkter från att komma ut på marknaden i Förenta staterna . Fördelarna med fagterapi är bland annat att den är specifik för en målbakteriepopulation och att den är effektiv vid lokala infektioner eller infektioner i slemhinnor. Till nackdelarna hör att terapin kräver kunskap om målbakterien och tillräckligt stora populationer av målbakterien, och att resistens kan utvecklas. Det terapeutiska fagen skulle alltså behöva uppdateras.

Och även om sjukdomsbehandling är den mest uppenbara användningen av antibiotika, används en stor del av antibiotika för att förebygga sjukdomar. Hos svin används ungefär hälften av all antibiotikaanvändning för att förebygga sjukdomar . Sjukdomsförebyggande åtgärder hos både människor och djur har förbättrats tack vare modern kunskap om hygien och näring. Fortsatta förbättringar av hygien och näring, särskilt inom djuruppfödningen, kommer att bidra till minskad antibiotikaanvändning. Förutom dessa till synes primitiva åtgärder har molekylär utveckling, t.ex. vaccinering, bidragit till att minska primära och sekundära bakterieinfektioner som skulle ha krävt antibiotikaanvändning. Vacciner fortsätter att vara ett av de viktigaste sätten att förebygga infektioner.

Ett annat lovande ingrepp är användningen av immunterapier, som är molekyler som förstärker värdets immunsystem för att generellt förebygga sjukdom vid infektionsbenägna tidpunkter. En framgångsrik immunterapi inom humanvården är pegfilgrastim, en granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) som används för att inducera neutrofilproduktion hos kemoterapipatienter med lågt neutrofilantal . Att upprätthålla ett lämpligt antal neutrofiler i blodet hjälper immunförsvaret att förebygga infektioner. Immunoterapeutika har också utnyttjats för jordbruksändamål med pegbovigrastim, en bovin G-CSF som ges till nötkreatur före födseln för att stärka immunförsvaret och minska förekomsten av mastit. Fördelen med dessa immunterapier är att de i allmänhet stärker immunförsvaret för att förebygga infektionssjukdomar. Nackdelen är att tidpunkten för administreringen måste vara exakt, vilket är en potentiell utmaning för tillämpningar på gårdar.

Finalt har användningen av pro-, pre- eller synbiotika för att modulera tarmens mikrobiella samhälle i riktning mot hälsa visat sig ha en inkonsekvent effekt. Probiotika är levande organismer som avsiktligt ges till en värd och är vanligtvis kända som ”goda” bakterier, prebiotika är molekylära prekursorer för att utöka närvaron av den befintliga ”goda” tarmmikrobiotan hos en värd, och synbiotika är en kombination av båda. Alla dessa ”-biotika” är utformade för att påverka tarmmikrobiota på ett sätt som förbättrar hälsan. Däggdjurens mikrobiella tarmsamhälle är dock ett komplext konsortium av mer än 500 olika bakteriearter, och forskarna saknar för närvarande kunskap om den exakta mekanismen för hur varje medlem bidrar till värdens hälsa. Denna bristande förståelse bidrar sannolikt till de varierande resultaten av att modulera tarmens mikrobiella samhälle som ett alternativ till antibiotika. Undersökningar av hur tarmbakterier interagerar med varandra och med sina djurvärdar är för närvarande ett aktivt forskningsområde över hela världen.

Sammanfattningsvis är lösningarna på problemet med antibiotikaresistens mångfacetterade och inbegriper minskad användning av antibiotika genom användning av alternativa produkter. Inget alternativ kommer att ersätta all användning av antibiotika, eftersom en mängd olika specifika och allmänna metoder behövs för att både förebygga och behandla sjukdomar. Immunoterapier, vacciner och modulering av tarmmikrobiota kan vara bland de mest lovande metoderna.

Deltag i samtalet!

Tweet this! Eftersom antibiotikaresistensen fortsätter att utvecklas är lösningar viktigare än någonsin. En titt på alternativ: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Inget alternativ kommer att ersätta all användning av antibiotika för att minska antibiotikaresistensen. Här är några alternativ: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Ny artikel från @theNAMedicine identifierar flera alternativ till antibiotika vid behandling/prevention av sjukdomar: http://bit.ly/2uAHzZ7

Download the graphic below and share it on social media!

1. Stokes, H. W., and M. R. Gillings. 2011. Genflöde, mobila genetiska element och rekrytering av antibiotikaresistensgener till gramnegativa patogener. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia och A. Philippon. 2002. ß-lactamaser från Kluyvera ascorbata, sannolika progenitorer till vissa plasmidkodade CTX-M-typer. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick och T. A. Casey. 2013. Behandling, marknadsföring, uppståndelse: Antibiotikaalternativ hos livsmedelsproducerande djur. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon och C. Loc-Carrillo. 2013. Fagcocktails och framtiden för fagterapi. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks och Y. Doi. 2013. Predatoriska bakterier: En potentiell allierad mot multiresistenta gramnegativa patogener. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross och C. Hill. 2013. Bakteriociner – ett livskraftigt alternativ till antibiotika? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Konkurrensutsättning hos fjäderfä – 30 år av forskning. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel och E. M. Kutter. 2011. Fagbehandling av infektioner hos människor. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer och H. Snelson. 2012. Uppskattningar av användningen av antimikrobiella medel i foder vid svinproduktion i USA. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Tillgänglig på: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (tillgänglig den 31 augusti 2020).
10. National Animal Health Monitoring System. 2015. Swine 2012: Del II: Referens för svinhälsa och hälsostyrning i Förenta staterna, 2012. Fort Collins, CO: US Department of Agriculture. Tillgänglig på: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (besökt den 27 januari 2017).
11. Molineux, G. 2004. Utformning och utveckling av pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli och B. Biavati. 2010. Probiotika och prebiotika i djurfoder för säker livsmedelsproduktion. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031