Asenapin
De SGA-läkemedel som är godkända för användning i USA är klozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, quetiapin, ziprasidon och aripiprazol, samt ytterligare två som godkändes i slutet av 2009: iloperidon och asenapin. SGA kan delas in i klasser på grundval av kemisk struktur eller verkningsmekanism. Om de delas in efter verkningsmekanism skulle klasserna omfatta serotonin/dopaminantagonister (alla utom aripiprazol) och partiella dopaminagonister/serotoninantagonister (aripiprazol). Följande är SGA i den ordning de godkändes av FDA:
Clozapin är en dibenzodiazepin med en sjudelad central ring som liknar en tricyklisk antidepressiv medicin. Vid terapeutiska nivåer har klozapin låg D2-beläggning, vilket sannolikt leder till en lägre förekomst av EPS. Det har också hög affinitet för 5-HT2A-, 5-HT1C-, adrenerga och kolinerga receptorer, med högre 5-HT2A- än D2-affinitet, vilket senare modellerades av den atypiska klassen. Clozapin finns tillgängligt i oral tablettform. Högsta plasmakoncentration är 2 timmar efter administrering med en elimineringshalveringstid på 12 timmar. Det metaboliseras främst av CYP 1A2 med en del 2D6 och 3A3 (Marder och Wirshing, 2009).
Risperidon är ett bensisoxazolderivat med hög D2- och 5-HT2-affinitet in vivo. Det har liten eller ingen effekt på muskarinreceptorer och viss effekt på H1-receptorer. På grund av högre ockupation av D2-receptorer kan risperidon leda till mer EPS hos patienterna jämfört med andra atypiska läkemedel. Det har också en relativt potent α2-adrenerg aktivitet. Risperidon finns i orala och oralt upplösande beredningar. Det absorberas snabbt och de högsta plasmanivåerna uppnås inom 1 timme. Det är till 90 % proteinbundet. En långtidsverkande injicerbar formulering av risperidon (Risperdal Consta) består av risperidon inbäddat i biologiskt nedbrytbara glykolid-laktid-mikrosfärer. Dessa frisätts inte på ett tillförlitligt sätt förrän cirka 3 veckor efter administrering med maximal frisättning vid 5 veckor, så oralt risperidon måste administreras under denna tid. Risperdal Consta-injektioner måste administreras varannan vecka. Risperidon hydroxyleras av CYP2D6 och kan påverkas av andra substanser som förändrar metabolismen i denna väg (Goff, 2009).
Olanzapin är ett tiobenzodazepinderivat med högre 5-HT2-affinitet jämfört med D2, vilket gör att det mest liknar klozapin. Det har också hög affinitet till H1- och α-adrenerga receptorer (Ballon et al., 2009). Det finns i både oral och oralt upplösande tablettform samt i en kortverkande injicerbar form för akut agitation. Det absorberas väl oralt, med en snabbare verkningsstart för den oralt upplösande formen. Högsta plasmakoncentration för den injicerbara formen är 15-45 minuter efter administrering. CYP1A2 är primärt ansvarig för olanzapins metabolism och detta kan påverkas av CYP1A2-inducerare (cigarettrök) eller hämmare.
Quetiapin är ett dibenzothiazepinderivat. Liksom klozapin har det relativt låg affinitet för D2-receptorer (30 % bindning) jämfört med andra antipsykotika (60-80 %). Trots dess låga bindningsaffinitet postuleras att D2-beläggningen under de första 2 timmarna efter administrering är högre (60-70 %), men med en snabbare dissociation från receptorerna som korrelerar med de episodiska dopaminstötarna i synapserna. Quetiapin har också effekter på många andra receptorer, inklusive 5-HT2-familjen, α1-adrenerga och histaminreceptorer (Buckley och Foster, 2009). Quetiapin finns i både oral tablettform med direkt frisättning och oral tablettform med förlängd frisättning. För direkt frisättning uppnås högsta plasmanivåer inom 2 timmar och bibehålls i 6 timmar, vilket leder till doseringsscheman två gånger dagligen. Det metaboliseras av CYP3A4 och kan interagera med inducerare eller hämmare av detta isoenzym och utsöndras i njurarna. XR-formuleringen kan ha en lägre förekomst av biverkningar såsom sedering (Buckley och Foster, 2009).
Ziprasidon är ett bensisothiazolylpiperazinderivat med större 5-HT2-affinitet än dopamin, även om det har mer D2-aktivitet än olanzapin eller klozapin. Begränsad affinitet för histamin- och α-adrenerga receptorer minskar de sedativa och ortostatiska effekterna i jämförelse med andra läkemedel. Ziprasidon finns som oral tablett och intramuskulär injektion för akut agitation. Vid oral administrering ökas absorptionen av närvaron av mat och det rekommenderas att ziprasidon administreras med minst 500 kalorier. Vid intramuskulär administrering är biotillgängligheten 100 % och den högsta plasmakoncentrationen är inom 30 minuter. Ziprasidon metaboliseras hepatiskt genom P450-systemet samt genom reduktion och S-metylering (Newcomer och Fallucco, 2009).
Aripiprazol är en dihydrokinolinon med potent antagonism vid 5-HT2A-receptorer och en unik egenskap av partiell agonism vid D2-receptorer, och skulle kunna betraktas som ett ”tredje generationens” antipsykotikum (Rosenbaum et al., 2005). Utvecklingen av denna nya mekanism föranleddes av den rådande ”dopaminhypotesen” för schizofreni, enligt vilken det finns en bifasisk störning i dopaminbanorna med underaktivt dopamin i mesokortikala banor (negativa, kognitiva symtom) och överaktivt dopamin i mesolimbiska banor (positiva symtom). Dessutom har den hög affinitet för D3-, D4-, 5-HT2C-, 5-HT7-, α1-adrenergiska och H1-receptorer (Sharif och Lieberman, 2009). Aripiprazol finns i oral tablettform samt i oralt upplösande form, oral lösning och intramuskulär injicerbar form. Aripiprazol och dess aktiva metaboliter är till mer än 99 % proteinbundna. Det metaboliseras främst av CYP2D6 och CYP3A4.
Paliperidon är risperidons aktiva metabolit, 9-hydroxyrisperidon, och har en liknande receptorprofil. Jämfört med risperidon binder den dock minimalt till H1-receptorer (Goff, 2009). Det finns tillgängligt i en formulering med förlängd frisättning. Absorptionen av detta läkemedel förbättras av livsmedelsadministration med 50 %. I jämförelse med risperidon är paliperidon 74 % proteinbundet. Däremot utsöndras paliperidon huvudsakligen oförändrat i urinen och kan säkert administreras till patienter med leverdysfunktion (Goff, 2009). Den vanliga dagliga dosen är 3-12 mg. FDA har nyligen godkänt en långtidsverkande injicerbar formulering av paliperidon som är känd som paliperidonpalmitat (Invega Sustenna) och som är godkänd för administrering en gång i månaden.
Iloperidon är ett nyligen godkänt oralt SGA med en serotonin 5-HT2A- och dopamin D2-antagonistprofil. Dess effekt liknar den för andra medlemmar i den atypiska klassen. Iloperidons relativt högre affinitet för noradrenalin α1-receptorn förklarar dess tendens att orsaka ortostatisk hypotension under den första upptitreringen. Det har en godartad EPS-, metabolisk och prolaktinprofil. Det metaboliseras av CYP3A4 och CYP206. Farmakogenetiska studier har visat att respons på och biverkningar av iloperidon kan förutsägas med hjälp av specifika genetiska markörer. Den vanliga dygnsdosen är 12-24 mg.
Asenapin är den enda nyligen godkända SGA som endast finns tillgänglig i en sublingual formulering. Det är också en serotonin 5-HT2A- och dopamin D2-antagonist, med övergripande effekt som liknar andra atypiska läkemedel. Det verkar ha en bättre effekt på negativa symtom än risperidon. Det har en godartad EPS-, metabolisk och prolaktinbiverkningsprofil. Den vanliga dygnsdosen är 5 mg bid för schizofreni och 10 mg bid för bipolär mani.