Atazanavir (Reyataz)

Atazanavir (Reyataz) är ett antiretroviralt läkemedel i klassen proteashämmare. Proteashämmare blockerar aktiviteten hos det hivproteas (eller proteinas) enzym som hiv använder för att bryta upp stora virusproteiner så att nya hivpartiklar kan bildas. Genom att hämma denna verkan bromsas hiv-replikationen och skadan på immunsystemet fördröjs. För mer information om hur proteashämmare fungerar, se Proteashämmare i avsnittet Sätt att angripa hiv.

Atazanavir utvecklades av Bristol-Myers Squibb, som tillverkar stavudin (d4T, Zerit) och didanosin (ddI, Videx/VidexEC). Det identifierades tidigare som BM-232632.

I Europeiska unionen godkändes atazanavir 2004 för användning hos behandlingserfarna personer i en dos på 300 mg, förstärkt med 100 mg ritonavir (Norvir) en gång om dagen. Det godkändes för användning hos behandlingsnaiva personer i samma dos 2008.

I USA godkändes atazanavir som hiv-behandling 2003 utan begränsningar i användningen. Den godkända doseringen är 400 mg en gång dagligen för behandlingsnaiva personer och 300 mg plus 100 mg ritonavir en gång dagligen för behandlingserfarna personer. Det rekommenderas att detta läkemedel tas med mat. Det har också godkänts för användning hos barn från sex år och äldre.

Atazanavir som är koformulerat med kobicistat (150 mg) som ett boostermedel har godkänts för användning i Europeiska unionen under varumärket Evotaz. Se Evotaz för mer information om dosering och specifika läkemedelsinteraktioner till följd av användning av kobicistat.

Generiska versioner av atazanavir kommer att bli tillgängliga för förskrivning i Storbritannien under 2018 och det är troligt att de flesta som tar atazanavir kommer att övergå till dessa produkter.

Effektivitet

Atazanavir (Reyataz) är ett effektivt antiretroviralt medel med jämförbar effekt med andra proteashämmare och med icke-nukleosidhämmande omvända transkriptashämmare (NNRTI). Det ska ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, utom under vissa begränsade omständigheter.

I 2007 visade 96-veckorsresultaten från AI424-089-studien att atazanavir som tas ensamt eller förstärkt med ritonavir (atazanavir/r) en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim är säkert och effektivt hos behandlingsnaiva hiv-positiva personer, inklusive de med avancerad hiv-sjukdom. (Malen)

I studien jämfördes atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång dagligen med atazanavir 400 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva deltagare. I båda studiearmarna gavs också lamivudin (3TC) en gång dagligen och stavudin med förlängd frisättning. Vid baslinjen hade ungefär hälften av deltagarna ett genomsnittligt antal CD4-celler runt 200 celler/mm3 och en virusbelastning över 100 000 kopior/ml.

Efter 96 veckor visade boostad atazanavir en trend mot högre grad av virussuppression, färre virologiska återfall och mindre resistens mot proteashämmare eller nukleosidanaloger. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i antalet studiedeltagare som uppnådde en virusbelastning på mindre än 50 kopior/ml genom intent-to-treat-analys. Det fanns färre virologiska misslyckanden bland personer som fick boostad atazanavir.

Atazanavir/ritonavir har visat sig inte vara sämre än lopinavir/ritonavir hos tidigare obehandlade personer och behandlingserfarna personer, men med en lägre förekomst av kolesterolhöjning och gastrointestinala biverkningar som diarré och illamående. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanavir/ritonavir rekommenderas som ett tredje medel för användning i kombination med tenofovir/emtricitabin vid antiretroviral behandling i första linjens behandling i British HIV Associations riktlinjer och rekommenderas som ett alternativ till de föredragna första linjens alternativen integrashämmare eller booster daruanvir (Prezista) i amerikanska behandlingsriktlinjer.

Ritonavir-boostad atazanavirbaserad behandling är säker och tolereras väl hos personer med hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion. Liknande frekvenser av leverenzymförhöjningar sågs i en grupp på 180 personer med hepatitkoinfektion och 124 personer som inte var ko-infekterade, med liknande avbrottsfrekvenser i de två grupperna. (Perez-Elias)

Atazanavir är också säkert och effektivt hos hiv-positiva personer med levercirros, enligt en retrospektiv spansk studie som presenterades 2006. Forskarna fann att personer med cirros som fick atazanavir hade både ett immunologiskt och virologiskt svar på läkemedlet, men att de inte upplevde några kliniskt betydande leverrelaterade biverkningar. (Hermida)

Tillämpningen

I Europeiska unionen tas förstärkt atazanavir (Reyataz) en gång dagligen som en kapsel på 300 mg tillsammans med en dos ritonavir på 100 mg. Det kan också doseras med två 150 mg kapslar plus en 100 mg ritonavir (Norvir) kapsel en gång dagligen. Atazanavir är godkänt för användning av behandlingsnaiva och behandlingserfarna personer i USA och Europeiska unionen.

Atazanavir kan också tas en gång dagligen som ett enda kombinationspiller i fast dos med det förstärkande medlet kobicistat. Denna produkt är godkänd i Europeiska unionen som Evotaz. Se Evotaz för mer information.

I USA är den godkända doseringen för behandlingsnaiva personer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir en gång dagligen med mat eller atazanavir 400 mg en gång dagligen med mat. Om det tas i kombination med efavirenz eller tenofovir doseras båda dessa läkemedel normalt, men rekommendationen är att använda boostat atazanavir (300 mg/r 100 mg en gång dagligen).

Om behandlingsnaiva personer använder oboostat atazanavir bör de undvika kombinationen av enteriskt belagt didanosin med tenofovir. (NIAID)

Behandlingserfarna personer ska ta 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir dagligen med mat. Oförstärkt atazanavir rekommenderas inte.

Experimentella doser av 300 eller 400 mg atazanavir plus 200 mg ritonavir har visat sig förbättra atazanavirexponeringen hos personer med suboptimala nivåer på den förstärkta standarddosen. (Harris)

En doseringsstudie på hiv-negativa frivilliga visade att om man tog 400 mg atazanavir med mat ökade läkemedelskoncentrationerna med 35 till 70 %, så om man tar läkemedlet utan mat kan det leda till att man inte uppnår de nödvändiga farmakokinetiska målen för effekt. Atazanavir ska inte heller tas med protonpumpshämmare eller antacider eftersom AUC för atazanavir minskar vid samtidig administrering.

Atazanavir ska inte användas hos personer med allvarlig leverskada. En dosminskning till 300 mg en gång dagligen bör göras för någon med måttlig leverskada (Child-Pugh klass B). Vid lindrig leverskada ska det användas med försiktighet.

Behandlingsnaiva personer med njursjukdom i slutstadiet som hanteras med hemodialys ska få 300 mg atazanavir med 100 mg ritonavir. Atazanavir ska inte ges till behandlingserfarna personer med terminal njursjukdom som hanteras med hemodialys. (Bristol Myers-Squibb)

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna i samband med atazanavir (Reyataz) är huvudvärk, illamående, utslag, diarré och kräkningar. I studien 045 drogs dock slutsatsen att gastrointestinala biverkningar är mindre vanliga hos personer som tar ritonavir (Norvir)-boostat atazanavir än hos dem som tar ritonavir-boostat lopinavir (Kaletra). (Johnson)

Hyperbilirubinemi

Den viktigaste biverkningen i samband med behandling med atazanavir är hyperbilirubinemi, en förhöjd bilirubinhalt i blodet. Bilirubin är en avfallsprodukt från nedbrytningen av röda blodkroppar. Även om det inte är kliniskt skadligt har försök visat att upp till 45 % av personer som tar atazanavir kan utveckla hyperbilirubinemi. Förhöjda bilirubinnivåer kan orsaka gulsot, en gulfärgning av huden och det vita i ögonen.

Hyperbilirubinemi tenderar att dyka upp inom den första veckan efter att behandlingen med atazanavir påbörjats, men orsakar inte alltid gulsot. I en stor studie av personer som påbörjade antiretroviral behandling utvecklade 33 % av de nästan 400 personerna svår hyperbilirubinemi, men mindre än 1 % avbröt behandlingen på grund av bilirubinförhöjningar och endast 5 % utvecklade gulsot. (Squires)

Det har visats att personer med en viss version av genen för ett enzym som är involverat i bilirubinmetabolismen löper en förhöjd risk att utveckla hyperbilirubinemi när de tar atazanavir. (O’Mara) En variant av genen för multiresistens 1 är också kopplad till atazanavirnivåer och risken för hyperbilirubinemi. (Rodríguez-Nóvoa) Polymorfismer på MDR1-3435 påverkar signifikant plasmakoncentrationerna av atazanavir, liksom andra faktorer. Risken för allvarlig hyperbilirubinemi ökar ytterligare i närvaro av UGT1A1-TA7-allelen.

Lipodystrofi

Flera jämförande studier har antytt att atazanavir kanske inte stör lipiderna i samma utsträckning som andra proteashämmare. I en studie som jämförde atazanavir och nelfinavir (Viracept) var atazanavir inte förknippat med några signifikanta ökningar av kolesterol- eller triglyceridnivåer. Däremot förekom betydande lipidförhöjningar i nelfinavir-armen. (Murphy) Detta bekräftades i en liknande, andra studie som jämförde de två läkemedlen. (Sanne) Studierna 043 och 045 visade också att atazanavir hade en överlägsen lipidprofil jämfört med lopinavir, även när varje läkemedel kombineras med ritonavir. (Nieto-Cisneros)

Det finns också vissa bevis för att atazanavir kan vända lipidökningar som orsakats av andra proteashämmare. I en studie återgick lipiderna vid byte från nelfinavir till atazanavirbaserad behandling till nivåerna före behandling efter tre månader, samtidigt som virusundertryckningen bibehölls i minst 36 veckor efter bytet. (Wood) Dessa resultat har bekräftats i minst tre andra studier.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

Atazanavir har också färre effekter på blodlipidnivåerna än den icke-nukleosidiska omvända transkriptashämmaren (NNRTI) efavirenz (Sustiva). I en stor studie där efavirenz och atazanavir jämfördes konstaterades till exempel att mottagare av efavirenz var betydligt mer benägna att uppleva ökningar av lipoprotein med låg densitet (LDL eller ”dåligt”) kolesterol och triglycerider. Avbrottsfrekvensen var dock likartad i de två delarna av studien. (Squires)

De två grupperna av deltagare hade också liknande ökningar i nivåerna av fett under huden och runt organen, vilket tyder på att både atazanavir och efavirenz kan minska risken för fettförlust på grund av behandling med nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI). (Jemsek)

Andra biverkningar

Ett litet antal personer som behandlats med atazanavir har utvecklat hjärtstörningar. Övervakning av elektrokardiogram rekommenderas för personer med befintliga hjärtproblem eller som tar läkemedel som är kända för att påverka hjärtfunktionen. En expertpanel som bedömde atazanavir inför godkännandet fann dock att det inte ger större anledning till oro än andra proteashämmare.

Omkring 6 % av de personer som tar atazanavir utvecklar också utslag, vilket kan kräva att behandlingen avbryts i ett fåtal fall. (Ouagari)

Resistens

Som med alla andra anti-HIV-läkemedel kan hivstammar som är resistenta mot atazanavir (Reyataz) dyka upp efter en tids behandling. Uppkomsten av läkemedelsresistenta stammar sammanfaller med en minskning av läkemedlets effektivitet.

Studier av virusisolat har visat att virus som endast är resistenta mot nelfinavir och ritonavir var mer benägna att vara mottagliga för atazanavir än virus som är resistenta mot tre eller fler proteashämmare. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Läkemedelsinteraktioner

Likt andra proteashämmare metaboliseras atazanavir (Reyataz) genom cytokrom P450-systemet och är en specifik hämmare av enzymet CYP3A4. Detta innebär att det kan interagera med en mängd olika läkemedel som också metaboliseras via denna väg.

Många andra läkemedel som använder CYP3A4-enzymet ska inte ges tillsammans med atazanavir, eftersom deras nivåer kan öka i kroppen. Dessa inkluderar:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Bepridil
• Cisaprid
• Colchicin hos personer med nedsatt njur- eller leverfunktion

.

• Ergotamintartrat (Cafergot / Migril)
• Flekainidacetat (Tambocor)
• Flutikasonpropionat (Flixotide)
• Halofantrin
• Hypericin (St Johannesört)
• Lovastatin
• Lumefantrin
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozid (Orap)
• Propafenon (Arythmol)
• Quinidin (Kinidin Durules)
• Rifampicin (Rifadin/Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam
• Vorikonazol (Vfend).

Atazanavir hämmar också P-glykoprotein och det multiresistensassocierade proteinet, som pumpar ut främmande ämnen, inklusive vissa läkemedel, ur cellerna. Detta skulle kunna förklara observationen att de blodsjukdomar som orsakas av många kemoterapiläkemedel är allvarligare hos personer som tar proteashämmare.

När atazanavir tas tillsammans med läkemedel för att behandla sura uppstötningar och relaterade symtom, minskar AUC av atazanavir avsevärt. Studier har visat att om atazanavir tas med protonpumpshämmare som omeprazol (Losec) och esomeprazol (Nexium) eller H2-receptorblockerare (t.ex. ranitidin/Zantac och cimetidin/Dyspamet, Tagamet) resulterar det i sänkta koncentrationer av atazanavir i blodet hos hiv-negativa personer.

Protonpumpshämmare ska inte användas hos behandlingserfarna personer som får atazanavir. Hos behandlingsnaiva personer bör dosen protonpumpshämmare inte överstiga en dos som är jämförbar med omeprazol 20 mg och måste tas cirka 12 timmar före dosen atazanavir/ritonavir 300/100 mg.

Enligt Bristol-Myers Squibbs bipacksedel minskar behandlingsnaiva personer som tar omeprazol (eller andra protonpumpshämmare) tillsammans med en regim som innehåller atazanavir exponeringen av atazanavir med 30 till 65 %. När användning av de två läkemedlen är oundviklig ska läkemedlen tas med 12 timmars mellanrum, noggrann klinisk övervakning rekommenderas och en ökning av atazanavirdosen till 400 mg boostad med 100 mg ritonavir rekommenderas.

Inom behandlingserfarna personer som står på en atazanavirinnehållande regim ska dosen av H2-receptorantagonisten inte överstiga dosekvivalenten av 20 mg famotidin som tas två gånger dagligen. Atazanavir och ritonavir ska administreras samtidigt med, eller minst 10 timmar efter, H2-receptorantagonisten.

Detta råd utfärdades trots en tidigare studie utförd på hiv-positiva personer som inte lyckades visa minskade atazanavirnivåer vid kombination med lågdos ritonavir. (Guiard-Schmid, 2005) I den studien hade protonpumpshämmare ingen signifikant effekt på resultaten av antiretroviral behandling som innehöll ritonavirförstärkt atazanavir (Furtek). (Furtek) Undersökarna i studien hävdar att effekterna av omeprazol kan vara mindre viktiga hos hiv-positiva personer på grund av eventuella reducerade magsyrenivåer. Skillnader i studiedesign och variabilitet i läkemedelsnivåerna kan också ha lett till förvirring om förhållandet mellan dessa läkemedel. (Guiard-Schmid, 2006)

När atazanavir doseras med efavirenz (Sustiva) minskar atazanavirnivåerna med cirka 70 %. Tillägg av lågdos ritonavir motverkar denna effekt hos hiv-negativa frivilliga, men en liten studie har visat att detta kanske inte är fallet hos personer med hiv. (Tackett) (Poirier) (Dailly) En liknande effekt av nevirapin har också setts i en liten studie. Båda läkemedlen är CYP3A4-inducerare, vilket innebär att de påskyndar metaboliseringen av andra läkemedel som metaboliseras på samma väg. (Kaul)

Kombination av atazanavir med tenofovir (Viread) kan innebära en risk för att behandlingen misslyckas, eftersom tenofovir kan minska atazanavirnivåerna med upp till 40 %. (Agarwala, 2005) (Taburet) Atazanavir kan också öka sannolikheten för tenofovir-associerade biverkningar, inklusive njursjukdomar. Läkare bör överväga att öka atazanavirnivåerna med ritonavir, om atazanavir och tenofovir måste användas tillsammans, även om studier har visat att detta inte alltid lyckas återställa atazanavirnivåerna (NIAID)

Sildenafil är kontraindicerat när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension.

Atazanavir är kontraindicerat för användning med den direkt antivirala kombinationen elbasvir/grazoprevir (Zepatier) mot hepatit C. Användning av simeprevir (Olysio) med atazanavir rekommenderas inte. Den dagliga dosen av daclatasvir (Daklinza) ska minskas till 30 mg när den används tillsammans med atazanavir.

Vissa läkemedel kräver dosjusteringar när de tas tillsammans med atazanavir. Följande läkemedel måste tas i lägre doser:

• Klaritromycin (Klaricid / Klaricid EC): dosen ska halveras.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): dosen ska halveras.
• Rifabutin (Mycobutin): Dosen ska minskas med upp till 75 % (150 mg varje dag eller tre gånger i veckan) när atazanavir doseras med 400 mg en gång dagligen. (Agarwala, 2002)

Atazanavir har observerats öka nivåerna av de hormonella preventivmedlen etinylestradiol och norethindron. Ingen vägledning finns för närvarande tillgänglig om lämpliga dosminskningar eller interaktioner med andra preventivmedel. Det har också funnits minst tre fallrapporter om förhöjda nivåer av buprenorfin, som används för att behandla opiatberoende, hos personer som tar atazanavir. (Bruce) En dosreduktion kan vara nödvändig. Däremot behövs ingen dosjustering av metadon (Methadose). (Friedland)

Barn

Atazanavir förstärkt med ritonavir i kombination med två nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI) är en föredragen första linjens behandlingsregim för barn i åldrarna 6-18 år i de amerikanska och europeiska (PENTA) behandlingsriktlinjerna.

Doseringen av tazanavir till barn upp till 18 års ålder baseras på kroppsvikten, men bör aldrig överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. Atazanavir med ritonavir-boosting kan användas till alla barn 6-18 år, oavsett antiretroviral erfarenhet.

I USA är den rekommenderade dosen atazanavir 400 mg en gång dagligen i samband med mat om en behandlingsnaiv individ i åldern 13 år och äldre som väger minst 39 kg inte kan tolerera ritonavir.

Användning av atazanavir rekommenderas inte till barn under 6 år; utan ritonavir till barn från 6 till 12 år, eller till alla barn vars vikt är mindre än 25 kg.

Atazanavir kan inte användas till spädbarn på grund av risken för kernicterus, en typ av hjärnskada som orsakas av för höga nivåer av bilirubin.

Graviditet

På grund av betydande variationer i läkemedelsnivåerna under graviditet ska atazanavir endast användas med en boosterdos ritonavir.