Zdvojení funkce prionového proteinu u Alzheimerovy choroby

Abstrakt

Prionový protein funguje jako nosič pro doručení Aβ do exozomů během Alzheimerovy choroby.

Nesprávné skládání prionového proteinu (PrP) je všeobecně uznáváno jako příčinná událost u přenosných prionových onemocnění (PrD); navrhuje se však, aby PrP hrál roli i v patogenezi Alzheimerovy choroby (AD). Navrhované role PrP u AD zahrnují stimulaci ukládání amyloidu a přenos toxických signálů prostřednictvím vazby na peptid β-amyloid (Aβ) spojený s AD. Komorbidity PrD navíc zahrnují neuropatologické změny podobné AD, což naznačuje, že PrD může podporovat vznik patologie podobné AD.

Pro zkoumání spolupatologií PrD a AD vytvořili Qin et al. model „dvojího onemocnění“. Autoři zkřížili dvě myší linie: jednu, která představuje genetickou AD, a druhou, u níž se vyvíjí genetická PrD, způsobená mutacemi v genech APP/PS1, respektive prnp. Ačkoli nezjistili rozdíl ve sklonu mutantního PrP podporovat ukládání Aβ plaků ve srovnání se zvířaty divokého typu, identifikovali dříve nezaznamenanou funkci PrP. Plaky Aβ vytvořené u myší s mutantním PrP a u myší bez PrP vykazovaly větší poměr intracelulárního a extracelulárního zbarvení. Dalším zkoumáním bylo zjištěno, že PrP divokého typu se může vázat na intraneuronální Aβ a dopravovat jej do exozomů k vylučování. Bylo navrženo, že začlenění PrP do plaků Aβ je vedlejším produktem této přenašečské funkce. Autoři naznačují, že nově identifikovaná funkce přenašeče se vzájemně nevylučuje s dříve identifikovanými funkcemi, protože každá z nich závisí na schopnosti PrP vázat Aβ.

Vzhledem k tomu, že u myších modelů AD s knock-outem PrP je stále patrné zatížení plaky, je třeba ještě určit vhodnost PrP jako terapeutického cíle pro AD. Jiné studie však ukázaly, že ačkoli má vyřazení PrP v pozdní fázi onemocnění malý vliv na patologii plaku, obnovuje behaviorální a synaptické funkce. Změna intra-/extra-celulární lokalizace ukládání Aβ změnou jeho transportu může být vysvětlením pozorovaného přínosu ztráty PrP. Zaměření na cesty, kterými je Aβ vylučován z buněk, a na vazebné partnery, kteří se na tom podílejí, může představovat zajímavou strategii pro terapeutické zkoumání.

Zvýrazněný článek

    1. K. Qin,
    2. L. Zhao,
    3. C. Gregory,
    4. A. Solanki,
    5. J. A. Mastrianni

    , „Dual Disease“ TgAD/GSS myši vykazují zvýšenou patologii Alzheimerovy choroby a odhalují PrPC-dependentní sekreci Aβ. Sci. Rep. 10.1038/s41598-019-44317-w (2019).