Zdvojení funkce prionového proteinu u Alzheimerovy choroby

Nesprávné skládání prionového proteinu (PrP) je všeobecně uznáváno jako příčinná událost u přenosných prionových onemocnění (PrD); navrhuje se však, aby PrP hrál roli i v patogenezi Alzheimerovy choroby (AD). Navrhované role PrP u AD zahrnují stimulaci ukládání amyloidu a přenos toxických signálů prostřednictvím vazby na peptid β-amyloid (Aβ) spojený s AD. Komorbidity PrD navíc zahrnují neuropatologické změny podobné AD, což naznačuje, že PrD může podporovat vznik patologie podobné AD.

Pro zkoumání spolupatologií PrD a AD vytvořili Qin et al. model „dvojího onemocnění“. Autoři zkřížili dvě myší linie: jednu, která představuje genetickou AD, a druhou, u níž se vyvíjí genetická PrD, způsobená mutacemi v genech APP/PS1, respektive prnp. Ačkoli nezjistili rozdíl ve sklonu mutantního PrP podporovat ukládání Aβ plaků ve srovnání se zvířaty divokého typu, identifikovali dříve nezaznamenanou funkci PrP. Plaky Aβ vytvořené u myší s mutantním PrP a u myší bez PrP vykazovaly větší poměr intracelulárního a extracelulárního zbarvení. Dalším zkoumáním bylo zjištěno, že PrP divokého typu se může vázat na intraneuronální Aβ a dopravovat jej do exozomů k vylučování. Bylo navrženo, že začlenění PrP do plaků Aβ je vedlejším produktem této přenašečské funkce. Autoři naznačují, že nově identifikovaná funkce přenašeče se vzájemně nevylučuje s dříve identifikovanými funkcemi, protože každá z nich závisí na schopnosti PrP vázat Aβ.

Vzhledem k tomu, že u myších modelů AD s knock-outem PrP je stále patrné zatížení plaky, je třeba ještě určit vhodnost PrP jako terapeutického cíle pro AD. Jiné studie však ukázaly, že ačkoli má vyřazení PrP v pozdní fázi onemocnění malý vliv na patologii plaku, obnovuje behaviorální a synaptické funkce. Změna intra-/extra-celulární lokalizace ukládání Aβ změnou jeho transportu může být vysvětlením pozorovaného přínosu ztráty PrP. Zaměření na cesty, kterými je Aβ vylučován z buněk, a na vazebné partnery, kteří se na tom podílejí, může představovat zajímavou strategii pro terapeutické zkoumání.