Asenapin

Mezi SGA schválené pro použití v USA patří klozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, quetiapin, ziprasidon a aripiprazol a další dva léky schválené koncem roku 2009: iloperidon a asenapin. SGA lze rozdělit do tříd podle chemické struktury nebo mechanismu účinku. Při rozdělení podle mechanismu účinku by třídy zahrnovaly antagonisty serotoninu/dopaminu (všechny kromě aripiprazolu) a částečné agonisty dopaminu/antagonisty serotoninu (aripiprazol). Následují SGA v pořadí, v jakém byly schváleny FDA:

Klozapin je dibenzodiazepin se sedmičlenným centrálním kruhem, který se podobá tricyklickým antidepresivům. V terapeutických hladinách má klozapin nízkou obsazenost D2, což pravděpodobně vede k nižšímu výskytu EPS. Má také vysokou afinitu k 5-HT2A, 5-HT1C, adrenergním a cholinergním receptorům, s vyšší afinitou k 5-HT2A vzhledem k D2, což bylo následně modelováno atypickou třídou. Klozapin je dostupný ve formě perorálních tablet. Maximální plazmatická koncentrace je 2 hodiny po podání s eliminačním poločasem 12 hodin. Je primárně metabolizován CYP 1A2 s určitým podílem 2D6 a 3A3 (Marder a Wirshing, 2009).

Risperidon je benzisoxazolový derivát s vysokou D2 a 5-HT2 afinitou in vivo. Má malý až žádný účinek na muskarinové receptory a určitý účinek na H1 receptory. Vzhledem k vyšší obsazenosti D2 receptorů může risperidon vést u pacientů k většímu výskytu EPS ve srovnání s jinými atypickými léky. Má také poměrně silnou α2-adrenergní aktivitu. Risperidon je dostupný v perorální a perorálně rozpustné formě. Rychle se vstřebává a maximální plazmatické hladiny jsou do 1 hodiny. Je z 90 % vázán na bílkoviny. Dlouhodobě působící injekční formulace risperidonu (Risperdal Consta) se skládá z risperidonu zapuštěného do biologicky odbouratelných glykolid-laktidových mikrosfér. Ty se spolehlivě uvolňují až přibližně 3 týdny po podání s maximem uvolňování po 5 týdnech, takže během této doby musí být podáván perorální risperidon. Injekce přípravku Risperdal Consta se musí podávat každé 2 týdny. Risperidon je hydroxylován CYP2D6 a může být ovlivněn jinými látkami, které mění metabolismus v této dráze (Goff, 2009).

Olanzapin je derivát thiobenzodazepinu s vyšší afinitou k 5-HT2 ve srovnání s D2, čímž se nejvíce podobá klozapinu. Má také vysokou afinitu k H1 a α-adrenergním receptorům (Ballon et al., 2009). Je k dispozici ve formě perorálních tablet a tablet rozpustných v ústech a také v krátkodobě působící injekční formě pro akutní agitovanost. Dobře se vstřebává perorálně, s rychlejším nástupem účinku u formy rozpustné v ústech. Vrchol plazmatické koncentrace u injekční formy je 15-45 minut po podání. Za metabolismus olanzapinu je primárně zodpovědný CYP1A2, který může být ovlivněn induktory (cigaretový kouř) nebo inhibitory CYP1A2.

Quetiapin je derivát dibenzothiazepinu. Stejně jako klozapin má relativně nízkou afinitu k D2 receptorům (30% vazba) ve srovnání s jinými antipsychotiky (60-80%). Navzdory jeho nízké vazebné afinitě se předpokládá, že v prvních 2 hodinách po podání je obsazenost D2 vyšší (60-70 %), ale s rychlejší disociací od receptorů korelující s epizodickým nárůstem dopaminu do synapsí. Quetiapin působí také na mnoho dalších receptorů, včetně rodiny 5-HT2, α1-adrenergních a histaminových receptorů (Buckley a Foster, 2009). Quetiapin je dostupný ve formě perorálních tablet s přímým uvolňováním i s prodlouženým uvolňováním. U přípravku s přímým uvolňováním je maximální plazmatické hladiny dosaženo za 2 hodiny a udržuje se po dobu 6 hodin, což vede k dávkovacímu režimu dvakrát denně. Je metabolizován CYP3A4 a může interagovat s induktory nebo inhibitory tohoto izoenzymu a je vylučován ledvinami. Formulace XR může mít nižší výskyt nežádoucích účinků, jako je sedace (Buckley a Foster, 2009).

Ziprasidon je benzisothiazolyl piperazinový derivát s větší afinitou k 5-HT2 než k dopaminu, i když má větší D2 aktivitu než olanzapin nebo klozapin. Omezená afinita k histaminovým a α-adrenergním receptorům snižuje sedativní a ortostatické účinky ve srovnání s jinými léky. Ziprasidon je k dispozici ve formě perorálních tablet a intramuskulární injekce pro akutní agitovanost. Při perorálním podání je absorpce zvýšena přítomností jídla a doporučuje se, aby byl ziprasidon podáván s nejméně 500 kaloriemi. Při intramuskulárním podání je biologická dostupnost 100% a vrchol plazmatické koncentrace je do 30 minut. Ziprasidon je metabolizován hepatálně prostřednictvím systému P450 a také redukcí a S-metylací (Newcomer a Fallucco, 2009).

Aripiprazol je dihydrochinolinon se silným antagonismem na 5-HT2A receptorech a jedinečnou vlastností částečného agonismu na D2 receptorech a lze jej považovat za antipsychotikum „třetí generace“ (Rosenbaum et al., 2005). K vývoji tohoto nového mechanismu vedla převládající „dopaminová hypotéza“ schizofrenie, podle níž dochází k bifázické poruše dopaminových drah s nedostatečnou aktivitou dopaminu v mezokortikálních drahách (negativní, kognitivní příznaky) a nadměrnou aktivitou dopaminu v mezolimbických drahách (pozitivní příznaky). Kromě toho má vysokou afinitu k receptorům D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenergním a H1 (Sharif a Lieberman, 2009). Aripiprazol je k dispozici ve formě perorálních tablet i ve formě rozpustné v ústech, perorálního roztoku a intramuskulární injekční formy. Aripiprazol a jeho aktivní metabolity jsou z více než 99 % vázány na bílkoviny. Je metabolizován především CYP2D6 a CYP3A4.

Paliperidon je aktivní metabolit risperidonu, 9-hydroxyrisperidon, a má podobný receptorový profil. Ve srovnání s risperidonem se však minimálně váže na H1 receptory (Goff, 2009). Je k dispozici ve formě přípravku s prodlouženým uvolňováním. Absorpce tohoto léku se při podávání potravy zvyšuje o 50 %. Ve srovnání s risperidonem je paliperidon ze 74 % vázán na bílkoviny. Naopak paliperidon se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí a lze jej bezpečně podávat pacientům s poruchou funkce jater (Goff, 2009). Obvyklá denní dávka je 3-12 mg. FDA nedávno schválila dlouhodobě působící injekční formu paliperidonu známou jako paliperidon palmitát (Invega Sustenna), která je schválena pro podávání jednou měsíčně.

Iloperidon je nedávno schválený perorální SGA s profilem antagonisty serotoninu 5-HT2A a dopaminu D2. Jeho účinnost je podobná jako u ostatních zástupců atypické třídy. Relativně vyšší afinita iloperidonu k noradrenergnímu α1 receptoru vysvětluje jeho tendenci způsobovat ortostatickou hypotenzi během počáteční up-titrace. Má benigní EPS, metabolický a prolaktinový profil. Je metabolizován CYP3A4 a CYP206. Farmakogenetické studie ukázaly, že odpověď na iloperidon a nežádoucí účinky u něj lze předpovědět pomocí specifických genetických markerů. Obvyklá denní dávka je 12-24 mg.

Asenapin je jediný nedávno schválený SGA, který je dostupný pouze v sublingválním přípravku. Je rovněž antagonistou serotoninu 5-HT2A a dopaminu D2, s celkovou účinností podobnou ostatním atypickým lékům. Zdá se, že má lepší účinnost na negativní příznaky než risperidon. Má příznivý profil EPS, metabolických a prolaktinových nežádoucích účinků. Obvyklá denní dávka je 5 mg bid u schizofrenie a 10 mg bid u bipolární mánie

.