Atorvastatin Anvendelse, interaktioner og bivirkninger

Skip til:

• Hvad bruges Atorvastatin til?
• Hvordan virker Atorvastatin?
• Farmakokinetik og farmakodynamik for Atorvastatin
• Midler, der interagerer med Atorvastatin
• Grapefrugtjuice og Atorvastatin
• Falmindelige bivirkninger af Atorvastatin

Atorvastatin statin medicin ordineret til at reducere choleserol. Image Credit: riccar /

Hvad bruges Atorvastatin til?

Atorvastatin tilhører en klasse af lægemidler kaldet “statiner”, som er kompetitive hæmmere af 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym (HMG-CoA)-reduktase – et enzym, der er involveret i produktionen af kolesterol.

Atorvastatin anvendes til at reducere niveauet af det samlede kolesterol i blodet, low density lipoprotein (LD, Apoprotein (Apo)-B, og triglycerider. LDL kaldes også for “dårligt” kolesterol, og Apo B er en markør for kardiovaskulær risiko.

Atorvastatin øger også niveauet af HDL-kolesterol (det gode kolesterol) og bidrager til at forebygge kardiovaskulære sygdomme. Det er også godkendt til dysbetalipoproteinæmi – en sjælden arvelig tilstand, der er forbundet med forhøjede kolesterol- og triglyceridniveauer.

Normal blodgennemstrømning. Ophobning af kolesterol i blodkarrene. Aterosklerotisk plaque. Vector 3d illustration – Illustration Credit: Studiovin /

Hvordan virker Atorvastatin?

HMG-CoA reduktase er et centralt enzym, der er involveret i produktionen af kolesterol. Enzymet omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A til mevalonat, en forløber for kolesterol i leveren.

Atorvastatin hæmmer HMG-CoA-reduktase i at udføre denne omdannelse og forstyrrer dermed syntesen af kolesterol i kroppen. Det øger også antallet af LDL-receptorer på cellen; hvilket fører til øget LDL-optagelse i cellerne og sænker plasma-LDL-niveauet. Atorvastatin har en form, der er komplementær til det aktive sted for HMG-CoA-reduktase og danner også specifikke hydrogenbindinger inden for det aktive sted.

HDL-kolesterol og LDL-kolesterol i arterie. Image Credit: Ching Design /

Farmakokinetik og farmakodynamik for Atorvastatin

Alle lægemidler, der tilhører lægemiddelklassen statiner, har en fælles virkningsmekanisme; de er dog forskellige med hensyn til deres strukturer, farmakokinetiske profiler og virkning. Lægemidlets kemiske struktur bestemmer dets vandopløselighed, hvilket i sidste ende påvirker de farmakokinetiske egenskaber – absorption, distribution, metabolisme og udskillelse.

Farmakokinetik

Absorption: Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift. De maksimale plasmakoncentrationer forekommer inden for 1 til 2 timer, og absorptionsomfanget øges med stigende dosis. Plasmakoncentrationerne af atorvastatin afhænger også af den behandlede population. Højere koncentrationer af lægemidlet findes hos ældre voksne (65 år eller ældre), kvinder og patienter med kronisk alkoholisk leversygdom.

Atorvastatin gennemgår metabolisme i mave-tarm-slimhinden og leveren, før det når den systemiske cirkulation. Dette fænomen betegnes som first-pass-metabolisme.

Fødevarer nedsætter hastigheden af lægemiddelabsorptionen; det forstyrrer dog ikke meget omfanget af lægemiddelabsorptionen. Ændringer i hastigheden af atorvastatinabsorptionen forventes ikke at have en klinisk signifikant effekt; derfor kan atorvastatin tages med eller uden mad.

Distribution: Atorvastatin har et fordelingsvolumen på ca. 381 liter, og lægemidlet er =98% bundet til plasmaproteiner.

Metabolisme: Atorvastatinsyre metaboliseres i vid udstrækning til sine aktive derivater i tarmen og leveren ved kemiske reaktioner såsom oxidation, laktonisering og glucuronidering. Disse aktive derivater tegner sig for næsten 70 % af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet.

Udskillelse: Atorvastatin og dets metabolitter elimineres ved biliær sekretion. Mindre end 2 % af lægemidlet passerer i urinen. Eliminationshalveringstiden for et lægemiddel er defineret som den tid, det tager for koncentrationen af lægemidlet i kroppen at blive reduceret til det halve. Eliminationshalveringstiden for atorvastatin er ca. 14 timer, men halveringstiden for den hæmmende aktivitet for HMG-CoA-reduktase er 20 til 30 timer på grund af bidraget fra de aktive metabolitter af atorvastatin.

Pharmakodynamik

Atorvastatin og dets aktive metabolitter er alle farmakologisk aktive. Leveren er det vigtigste målorgan for virkningen, da den er det vigtigste sted for kolesterolsyntese og LDL-clearance. Omfanget af LDL-reduktionen afhænger af lægemiddeldosis snarere end af lægemiddelkoncentrationen i plasma. Det individuelle doseringsregime bør derfor baseres på det terapeutiske respons.

Lægemidler, der interagerer med atorvastatin

Det følgende er nogle vigtige lægemiddelinteraktioner med atorvastatin:

Cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4)-inhibitorer

Atorvastatin metaboliseres af cytokrom P450 3A4; derfor kan samtidig brug af lægemidler, der hæmmer CYP 3A4, resultere i øgede koncentrationer af atorvastatin i blodet. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig indgift af atorvastatin med clarithromycin, proteasehæmmere og itraconazol, som er lægemidler, der har en stærk CYP 3A4-hæmmende virkning.

Cytokrom P450 3A4-induktorer

Efavirenz og rifampicin er lægemidler med cytokrom P450 3A4-inducerende aktivitet; således kan samtidig indgivelse af atorvastatin med disse lægemidler føre til øget metabolisme af atorvastatin og reduktioner i plasmakoncentrationerne af atorvastatin.

Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) Inhibitors

OATP1B1 er en optagstransporter, der er ansvarlig for den hepatiske optagelse af lægemidler fra blodet.

Atorvastatin og dets metabolitter er substrater for OATP1B1-transporteren. Lægemidler såsom cyclosporin er inhibitorer af OATP1B1 og forårsager hæmning af hepatisk optag af atorvastatin. Dette fører i sidste ende til øget biotilgængelighed af atorvastatin, hvilket resulterer i højere niveauer af lægemidlet i kroppen. Dette fører til gengæld til en øget risiko for muskelrelateret atorvastatin-toksicitet, kendt som myopatier. Samadministration af atorvastatin med cyclosporin skal således strengt undgås.

Gemfibrozil

Gemfibrozil er et lipidmodificerende lægemiddel, der hører til klassen af fibrater. Samtidig indgift af atorvastatin med gemfibrozil fører til nedsat metabolisme af atorvastatin. Dette fører til en øget koncentration af atorvastatin og en højere risiko for myopatier.

Niacin

Brug af atorvastatin sammen med høje doser niacin øger risikoen for rhabdomyolyse – en alvorlig tilstand karakteriseret ved nedbrydning af skeletmuskelvæv.

Digoxin

Ko-administration af atorvastatin og digoxin fører til en øget koncentration af digoxin i blodet. Selv om den nøjagtige mekanisme, der er ansvarlig for denne virkning, ikke er kendt, fandt en undersøgelse af Boyd RA et al., at atorvastatin hæmmer sekretionen af digoxin i tarmlumen. Patienter, der tager digoxin, bør overvåges regelmæssigt, når atorvastatinbehandling påbegyndes.

Colchicin

Ko-administration af atorvastatin med colchicin kan føre til øget biotilgængelighed af atorvastatin, hvilket prædisponerer for forekomsten af myotoksicitet som f.eks. rhabdomyolyse. Atorvastatin er et P-glykoproteinsubstrat, og colchicin er en P-glykoproteinhæmmer; kombinationen af de to ændrer lægemidlets farmakokinetik ved at øge biotilgængeligheden og organoptagelsen af atorvastatin.

Orale præventionsmidler

Atorvastatin kan øge blodkoncentrationerne af orale præventionsmidler, såsom norethindron og ethinylestradiol.

Grapefrugtjuice og atorvastatin

Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice kan øge plasmakoncentrationerne af atorvastatin, hvilket igen øger risikoen for bivirkninger. Dette sker, fordi grapefrugt indeholder furanocumariner, der hæmmer CYP 3A4 – det enzym, der er ansvarlig for metabolismen af atorvastatin. Virkningen er fremtrædende, når saften indtages i mere end 1,2 liter pr. dag.

Almindelige bivirkninger af atorvastatin

Myopatier

Myopatier er blevet rapporteret hyppigt hos patienter, der tager atorvastatin. Myopatier er en gruppe af tilstande, der påvirker skeletmuskulaturen, og er karakteriseret ved muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed. Forhøjede kreatinphosphokinase-niveauer er et fremtrædende tegn på myopatier.

Rhabdomyolyse, et livstruende syndrom, kan forekomme i alvorlige tilfælde af myopati. Rhabdomyolyse er en kompleks tilstand forårsaget af nedbrydning af skeletmuskelfibre og udsivning af disse proteiner i kredsløbet, hvilket bl.a. kan forstyrre den normale nyrefunktion.

En fælles faktor, der prædisponerer for udvikling af myopati og rhabdomyolyse, er kombinationen af atorvastatin med medicin, der øger plasmakoncentrationen af atorvastatin. Høj alder (> 65), ukontrolleret hypothyreose og nyresygdom er nogle andre risikofaktorer for udvikling af myopatier.

Strategier, der er nyttige til håndtering af myopatier, omfatter dosisreduktion, midlertidigt ophør af behandlingen eller skift til et andet statin.

Leverenzymabnormaliteter

Atorvastatin kan også forårsage ændringer i leverenzymerne. Der skal udføres leverenzymprøver, før behandlingen påbegyndes; enzymniveauerne skal også overvåges regelmæssigt i løbet af behandlingen. Hvis serumtransaminaser viser sig at være mere end tre gange den øvre grænse for normalen, skal dosis af atorvastatin reduceres eller lægemidlet seponeres. Træthed, tab af appetit, mørk urin, gul misfarvning af huden og mavesmerter er nogle almindelige symptomer på leverforstyrrelser

Ledsmerter, smerter i ekstremiteterne, fordøjelsesproblemer, forkølelse, søvnløshed og urinvejsinfektioner er nogle andre hyppige bivirkninger, der observeres hos patienter, der tager atorvastatin.

På grund af dets tilbøjelighed til at forårsage alvorlige bivirkninger er atorvastatin kontraindiceret hos personer med aktiv leversygdom, overfølsomhed over for atorvastatin eller en af dets bestanddele, gravide kvinder og ammende mødre.

Videre læsning

• Alt indhold om Atorvastatin

Citationer