Intravenöses Artesunat zur Behandlung von schwerer Malaria in den Vereinigten Staaten

Wie man intravenöses Artesunat von der CDC erhält (IND-Protokoll mit erweitertem Anwendungsbereich)

Gesundheitsdienstleister, die Patienten mit schwerer Malaria behandeln oder die orale Medikamente nicht vertragen und die sich in einem Krankenhaus befinden, in dem es nicht möglich wäre, innerhalb von 24 Stunden handelsübliches intravenöses Artesunat zu erhalten, sollten die CDC anrufen, um intravenöses Artesunat zu erhalten. Die CDC-Malaria-Hotline (770-488-7788) ist von Montag bis Freitag zwischen 9 und 17 Uhr EST erreichbar. Außerhalb dieser Zeiten sollten die Leistungserbringer die Nummer 770-488-7100 anrufen und um ein Gespräch mit dem diensthabenden Kliniker der CDC Malaria Branch bitten.

Bitte halten Sie die folgenden Informationen für den CDC Malaria Branch Kliniker bereit:

1. Patienteninformationen (Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Gewicht, Krankenaktennummer)
2. Detaillierte klinische und Laborinformationen des Patienten
3. Name und Adresse des Krankenhauses
4. Kontaktinformationen des behandelnden Arztes (Name, Telefonnummer, E-Mail-Adresse)
5. Kontaktinformationen des behandelnden Arztes (Name, Telefonnummer, E-Mail-Adresse)

IV Artesunat wird an ausgewählten CDC-Verteilungsstellen in den Vereinigten Staaten bereitgehalten. Wenn nach Rücksprache mit einem Kliniker der CDC-Malariaabteilung festgestellt wird, dass eine Artesunat-Infusion angezeigt ist, gibt die CDC Artesunat-Infusionen kostenlos von den Ausgabestellen zu dem dem anfordernden Krankenhaus nächstgelegenen großen Verkehrsflughafen oder per Kurierdienst ab. Bei der Freigabe von IV-Artesunat erhält das anfordernde Krankenhaus Informationen darüber, woher das Artesunat kommt, und gegebenenfalls über die Ankunftszeit am Zielflughafen.

Die Lieferzeiten hängen von der Nähe des anfordernden Krankenhauses zu einer der Verteilungsstellen ab. Das anfordernde Krankenhaus ist dafür verantwortlich, die Abholung vom Zielflughafen oder Verteilungspunkt zu organisieren. Die Kosten hierfür trägt das Krankenhaus. Eine Liste von Kurierdiensten, die in der Nähe von CDC-Quarantänestationen tätig sind, wird als Referenz zur Verfügung gestellt und soll weder eine umfassende Liste sein, noch eine Befürwortung oder Empfehlung durch CDC darstellen.

Behandlungsschema für schwere Malaria

Schwere Malaria kann schnell fortschreiten, daher sollte die Behandlung so schnell wie möglich begonnen werden. Auch wenn die rechtzeitige Bereitstellung von Artesunat als Infusion erwartet wird, sollten die Gesundheitsdienstleister in Erwägung ziehen, den Patienten mit einer oralen Behandlung zu behandeln, während sie auf das Artesunat warten.

Artemether/Lumefantrin (Coartem ®) ist das bevorzugte Malariamittel für die Zwischenbehandlung, da es schnell wirkt. Andere orale Optionen sind Atovaquon-Proguanil (Malarone ®), Chinin oder Mefloquin. Wegen des höheren Risikos schwerer neuropsychatrischer Nebenwirkungen bei Behandlungsdosen sollte Mefloquin nur verwendet werden, wenn die anderen Malariamittel nicht zur Verfügung stehen.

Eine ausschließliche Verwendung von intravenösem oder oralem Clindamycin und Tetracyclinen wie Doxycyclin wird nicht empfohlen. Bei diesen Medikamenten handelt es sich um langsam wirkende Malariamittel, die ihre Wirkung erst weit nach 24 Stunden entfalten und bei alleiniger Anwendung keine wirksamen Malariamittel für die Behandlung schwerer Malaria sind.

Die Gesundheitsdienstleister müssen entscheiden, welche Alternative für die Verabreichung oraler Medikamente am besten geeignet ist, während sie auf eine Artesunat-Infusion warten. Wenn die Unverträglichkeit beispielsweise auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen ist, kann ein Antiemetikum, das dem Malariamittel vorausgeht, helfen, und bei komatösen Patienten kann eine nasogastrische Sonde in Betracht gezogen werden.

Wenn die Artesunat-Infusion eintrifft, muss die orale Medikation abgesetzt werden. Gemäß den WHO-Richtlinien werden für die Behandlung von schwerer Malaria drei Dosen Artesunat intravenös über 1-2 Minuten im Abstand von 12 Stunden (0, 12 und 24 Stunden) empfohlen. Die Dosierung von intravenösem Artesunat beträgt:

• 2,4 mg/kg nach 0, 12 und 24 Stunden und kann bei Bedarf täglich bis zu insgesamt 7 Tagen fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten alle 12 oder 24 Stunden einen Satz Blutausstriche (dicker und dünner Abstrich) machen lassen, bis ein negatives Ergebnis (0 % Parasitendichte) gemeldet wird.

Nach Abschluss der Artesunat-Infusion, wenn die Dichte der asexuellen Parasiten ≤1 % ist (ermittelt anhand eines Blutausstrichs, der 4 Stunden nach der letzten Artesunat-Dosis entnommen wurde) und der Patient eine orale Behandlung verträgt, muss eine vollständige Behandlung mit einem Folgemedikament durchgeführt werden. Zu den Optionen gehören Artemether-Lumefantrin (Coartem™) (bevorzugt), Atovaquon/Proguanil (Malarone™), Chinin plus Doxycyclin oder Clindamycin oder Mefloquin. Wegen des Risikos schwerer neuropsychiatrischer Nebenwirkungen bei Behandlungsdosen sollte Mefloquin nur verwendet werden, wenn keine anderen Optionen verfügbar sind. Die Dosierung dieser Medikamente finden Sie in der Behandlungstabelle (pdf-Symbol). Auch wenn der Patient orale Zwischenbehandlungsdosen erhalten hat, ist eine vollständige Behandlung mit einer dieser Alternativen als Folgebehandlung erforderlich.

Wenn nach der dritten IV-Artesunat-Dosis die Parasitendichte des Patienten >1% beträgt (beurteilt anhand eines Blutausstrichs, der 4 Stunden nach der letzten Artesunat-Dosis entnommen wurde), sollte die IV-Behandlung mit Artesunat mit der empfohlenen Tagesdosis für maximal 7 Tage fortgesetzt werden. Dosen, die nach 0, 12 und 24 Stunden verabreicht werden, zählen als ein Tag, was bis zu sechs weitere Tage bedeutet. Sobald die Parasitämie ≤1% ist und der Patient die oralen Medikamente verträgt, sollten die Ärzte mit der oralen Folgebehandlung in voller Dosis wie oben beschrieben fortfahren. Kliniker der CDC Malaria Branch sollten für spezifische klinische Anleitungen konsultiert werden.

Patienten mit einer Parasitendichte ≤1%, die aber nach drei Dosen IV-Artesunat-Behandlung immer noch keine oralen Medikamente vertragen, können die IV-Artesunat-Behandlung in der gleichen Dosis täglich für bis zu sechs weitere Tage fortsetzen, bis der Patient in der Lage ist, eine orale Therapie einzunehmen.

Wenn der Patient orale Medikamente vertragen kann, sollte auf eine orale Folgebehandlung umgestellt werden. Das Legen einer nasogastrischen Sonde oder die Verwendung von Antiemetika sollte in Betracht gezogen werden, um die Verabreichung der oralen Behandlung zu erleichtern.

Verwendung bei Kindern und schwangeren Frauen

IV Artesunat ist bei Säuglingen, Kindern und schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimester sicher. Es gibt nur begrenzte klinische Daten über Frauen, die Artesunat im ersten Schwangerschaftsdrittel einnehmen, aber es wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet. In Anbetracht der Tatsache, dass schwere Malaria für schwangere Frauen und ihre Föten lebensbedrohlich ist, und des Mangels an anderen Behandlungsmöglichkeiten für schwere Malaria in den Vereinigten Staaten, überwiegen die Vorteile einer Behandlung mit IV-Artesunat die Risiken, und IV-Artesunat sollte nicht zurückgehalten werden.

Kontraindikationen und mögliche unerwünschte Ereignisse

Die einzige Kontraindikation für IV-Artesunat ist eine bekannte Allergie gegen IV-Artemisinine. Darüber hinaus ist Artesunat intravenös gut verträglich. Obwohl selten, wurde in veröffentlichten Fallberichten nach der Behandlung einer schweren Malaria mit IV-Artesunat eine verzögerte hämolytische Anämie nach Artemisinin festgestellt. Bei Personen mit höherer Parasitendichte scheint die Wahrscheinlichkeit einer verzögerten hämolytischen Anämie nach einer Behandlung mit IV-Artesunat höher zu sein. Personen, die wegen schwerer Malaria mit IV-Artesunat behandelt wurden, sollten bis zu vier Wochen nach der Behandlung wöchentlich auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie überwacht werden. Die wöchentliche Laboruntersuchung sollte Hämoglobin, Retikulozytenzahl, Haptoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) und Gesamtbilirubin umfassen. Je nach Ausmaß der Hämolyse kann eine Bluttransfusion erforderlich sein.

Dokumentation und Nachsorge

Die Freigabe des intravenös verabreichten Artesunats durch das CDC erfolgt so schnell wie möglich und ist nicht von der Einsendung von Dokumenten an das CDC abhängig.

Vor der Verabreichung des intravenösen Artesunats sind die folgenden beiden Dokumente mit Unterschriften erforderlich: eine unterzeichnete Einverständniserklärung (Anhang V des Artesunat-Protokolls) und ein unterzeichnetes Formular für den Prüfungsteilnehmer (FDA-Formular 1572pdf-Symbol). Wenn der Patient nicht in der Lage ist, seine Zustimmung zu geben, und die nächsten Angehörigen nicht verfügbar sind, kann der behandelnde Arzt das Formular unterschreiben, in dem die medizinische Notwendigkeit der Verabreichung des Medikaments bestätigt wird. Da dieses Medikament im Rahmen eines IND-Protokolls zur Verfügung gestellt wird und der FDA über seine Verwendung und Sicherheit Bericht erstattet werden muss, sollten zusätzliche Einzelheiten über den Krankenhausaufenthalt des Patienten, einschließlich unerwünschter Ereignisse und Ergebnisse, unter Verwendung des Fallberichtsformulars (Anhänge I bis III und VI, falls zutreffend) an die CDC gemeldet werden.

Ethische Prüfung

Das Institutional Review Board (IRB) der CDC dient als zentrales IRB für die Prüfung der IND-Protokolle, um den Verwaltungsaufwand für die lokalen IRBs zu verringern und den rechtzeitigen Einsatz von IV-Artesunat zu ermöglichen; daher können sich die Krankenhäuser auf die Genehmigung dieser Protokolle durch das CDC IRB verlassen. Die Umsetzung des Protokolls kann sofort erfolgen, und es ist keine lokale IRB-Genehmigung erforderlich, es sei denn, die Krankenhäuser sind durch lokale Gesetze oder institutionelle Richtlinien daran gehindert, sich auf ein anderes IRB zu verlassen oder eine eigene IRB-Prüfung durchzuführen. Beachten Sie, dass das IRB der CDC festgestellt hat, dass der Zweck dieses IND-Protokolls die Bereitstellung von IV-Artesunat zu Behandlungs- und nicht zu Forschungszwecken ist; daher ist eine bundesweite Zusicherung nicht erforderlich.

Das IRB der CDC hat festgestellt, dass die Verwendung von IV-Artesunat, wie beschrieben, keine Forschung am Menschen darstellt, da es nur zu Behandlungszwecken bereitgestellt wird. Eine Überprüfung durch das IRB zur Einhaltung von 45 CFR 46 ist nicht erforderlich (45 CFR 46.102(d)). Nachfolgend eine Zusammenfassung der IRB-Prüfung der CDC:

• Das Office for Human Research Protections der CDC hat festgestellt, dass die Verabreichung von Prüfpräparaten, die die CDC ausschließlich zu Behandlungs- und nicht zu Forschungszwecken bereitstellt, mangels vergleichbarer, von der FDA zugelassener Alternativen keine bundesweite Zusicherung (FWA) erfordert. Daher kann die Umsetzung des Protokolls sofort erfolgen.
• Jedes Krankenhaus, das IV-Artesunat zur Behandlung von schwerer Malaria im Rahmen der FDA IND #76,725 erhält, kann die Genehmigung des CDC IRB nutzen, um die regulatorischen Anforderungen der FDA für die IRB-Prüfung zu erfüllen.
• Aufgrund des Umfangs der Krankenhäuser, die an der Verabreichung von IV-Artesunat für die Behandlung aus Mitleid im Rahmen der FDA IND #76,725 beteiligt sein können, ist es für das CDC IRB nicht möglich, formelle IRB-Genehmigungsvereinbarungen zu erstellen.
• Krankenhäuser, die sich dafür entscheiden, ihre eigene IRB-Prüfung durchzuführen, anstatt den zentralen IRB-Prüfungsmechanismus zu nutzen, sollten sich darüber im Klaren sein, dass die CDC nicht in der Lage ist, Anträge auf Änderungen des IND-Protokolls zu berücksichtigen.

FDA-Formular 1572 Ausfüllanweisungen

Der behandelnde Arzt dient als „Prüfer“ im Krankenhaus für die Zwecke des IV-Artesunat-Behandlungsprotokolls. Die Felder 1 und 3 enthalten Informationen über den behandelnden Arzt und sein jeweiliges Krankenhaus. Der Arzt sollte die Felder 1 und 3 ausfüllen, dann unterschreiben und datieren (Felder 10 und 11). Die Felder 2, 5, 7 und 8 wurden von der CDC ausgefüllt (oder werden noch ausgefüllt). Die Felder 4 und 6 können leer gelassen werden. Eine Kopie des Lebenslaufs des behandelnden Arztes sollte zusammen mit den Protokollunterlagen an CDC weitergeleitet werden.