Intravenous Artesunate for Treatment of Severe Malaria in the United States

How to obtain IV artesunate from the CDC (expanded-use IND protocol)

Healthcare providers treating patients with severe malaria or who cannot tolerate oral medications, and who are at a hospital where it would not be feasible to obtain commercially-available IV artesunate within 24 hours should call CDC to obtain IV artesunate. Infolinia CDC Malaria Hotline (770-488-7788) jest dostępna od poniedziałku do piątku w godzinach 9-17 EST. Poza tymi godzinami, świadczeniodawcy powinni zadzwonić pod numer 770-488-7100 i poprosić o rozmowę z lekarzem dyżurnym Oddziału Malarii CDC.

Proszę przygotować następujące informacje, aby przekazać je lekarzowi z CDC Malaria Branch:

1. Informacje o pacjencie (imię i nazwisko, data urodzenia, płeć, waga, numer dokumentacji medycznej)
2. Szczegółowe informacje kliniczne i laboratoryjne pacjenta
3. Nazwa i adres szpitala
4. Informacje kontaktowe lekarza prowadzącego (imię i nazwisko,
5. Informacje kontaktowe farmaceuty (imię i nazwisko, numer telefonu, adres e-mail)

Artesunat IV zostanie umieszczony w wybranych punktach dystrybucji CDC w całych Stanach Zjednoczonych. Jeśli po konsultacji z klinicystą z CDC Malaria Branch zostanie ustalone, że artesunat dożylny jest wskazany, CDC wyda artesunat dożylny bezpłatnie z punktów dystrybucji na główne lotnisko komercyjne znajdujące się najbliżej szpitala składającego wniosek lub za pośrednictwem kuriera. Kiedy artesunate IV zostanie wydany, szpital wnioskujący otrzyma informacje dotyczące tego, skąd pochodzi artesunate i, w stosownych przypadkach, czas przybycia do lotniska docelowego.

Czas dostawy będzie się różnił w zależności od bliskości szpitala wnioskującego do jednego z punktów dystrybucji. Szpital występujący z wnioskiem jest odpowiedzialny za zorganizowanie odbioru z lotniska docelowego lub punktu dystrybucji. Szpital jest odpowiedzialny za pokrycie tych kosztów. Lista kurierów, którzy działają w pobliżu Stacji Kwarantanny CDC, jest podana dla wygody jako odniesienie i nie ma na celu być wyczerpującą listą, ani nie stanowi żadnego poparcia lub zalecenia przez CDC.

Sposób leczenia ciężkiej malarii

Szeroko rozwinięta malaria może postępować szybko, więc jej leczenie powinno być rozpoczęte tak szybko, jak to możliwe. Chociaż oczekuje się szybkiego podania dożylnego artesunatu, pracownicy służby zdrowia powinni rozważyć zastosowanie u pacjenta leczenia doustnego w oczekiwaniu na podanie dożylnego artesunatu.

Artemether/lumefantrine (Coartem ®) jest preferowanym lekiem przeciwmalarycznym w leczeniu tymczasowym ze względu na szybki początek działania. Inne doustne opcje obejmują atovaquone-proguanil (Malarone ®), chininę lub meflochinę. Ze względu na większe ryzyko wystąpienia ciężkich neuropsychotycznych zdarzeń niepożądanych w dawkach leczniczych, meflochina powinna być stosowana tylko wtedy, gdy inne leki przeciwmalaryczne nie są dostępne.

Należy pamiętać, że nie zaleca się wyłącznego stosowania dożylnego lub doustnego klindamycyny i tetracyklin, takich jak doksycyklina. Leki te są wolno działającymi lekami przeciwmalarycznymi, które zaczynają działać dopiero po 24 godzinach i nie są skutecznymi lekami przeciwmalarycznymi w leczeniu ciężkiej malarii, jeśli są stosowane samodzielnie.

Opiekunowie medyczni będą musieli zdecydować o najbardziej realnej alternatywie podawania leków doustnych podczas oczekiwania na artesunat dożylnie. Na przykład, jeśli nietolerancja jest spowodowana nudnościami i wymiotami, pomocne może być podanie leku przeciwwymiotnego przed podaniem leku przeciwmalarycznego, a w przypadku pacjentów w śpiączce można rozważyć założenie zgłębnika nosowo-żołądkowego.

Gdy pojawi się artesunat dożylny, należy odstawić lek doustny. Zgodnie z wytycznymi WHO, w leczeniu ciężkiej malarii zaleca się podanie 3 dawek dożylnych artesunatu, podawanych dożylnie w ciągu 1-2 minut, w odstępach 12-godzinnych (0, 12 i 24 godziny). Dawkowanie dożylnego artesunatu wynosi:

• 2,4 mg/kg w odstępach 0, 12 i 24 godzin i może być kontynuowane codziennie przez okres do 7 dni, w razie potrzeby.

Pacjenci powinni mieć pobierany jeden zestaw rozmazów krwi (gruby i cienki rozmaz) co 12 lub 24 godziny, aż do uzyskania wyniku ujemnego (0% gęstości pasożytów).

Po zakończeniu kursu dożylnego podawania artesunatu, gdy gęstość pasożytów bezpłciowych wynosi ≤1% (oceniana na podstawie rozmazu krwi pobranego 4 godziny po podaniu ostatniej dawki artesunatu), a pacjent może tolerować leczenie doustne, należy zastosować pełny kurs leczenia lekiem uzupełniającym. Dostępne opcje obejmują artemether-lumefantrynę (Coartem™) (preferowany), atowakwon/proguanil (Malarone™), chininę plus doksycyklinę lub klindamycynę albo meflochinę. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych w dawkach leczniczych, meflochina powinna być stosowana tylko wtedy, gdy inne opcje nie są dostępne. Dawkowanie tych leków można znaleźć w tabeli leczeniapdf icon. Nawet jeśli pacjent otrzymał doustne dawki pośrednie w leczeniu, konieczny jest pełny kurs jednej z tych alternatyw jako leczenie uzupełniające.

Jeśli po trzeciej dożylnej dawce artesunatu gęstość pasożytów u pacjenta wynosi >1% (oceniana na rozmazie krwi pobranym 4 godziny po ostatniej dawce artesunatu), należy kontynuować dożylne leczenie artesunatem w zalecanej dawce dobowej przez maksymalnie 7 dni. Dawki podane w ciągu 0, 12 i 24 godzin liczone są jako jeden dzień, co oznacza do sześciu dodatkowych dni. Pracownicy służby zdrowia powinni rozpocząć doustne leczenie uzupełniające w pełnej dawce, jak tylko parazytemia ≤1%, a pacjent jest w stanie tolerować leki doustne. Należy skonsultować się z klinicystami CDC Malaria Branch w celu uzyskania szczegółowych wytycznych klinicznych.

Pacjenci z gęstością pasożytów ≤1%, którzy nadal nie tolerują leków doustnych po podaniu trzech dawek dożylnego leczenia artesunatem, mogą kontynuować podawanie dożylne artesunatu, w tej samej dawce, codziennie przez okres do 6 kolejnych dni, dopóki pacjent nie będzie w stanie przyjmować leków doustnych.

Gdy pacjent będzie w stanie tolerować leki doustne, należy przejść na doustne leczenie uzupełniające. Należy rozważyć założenie zgłębnika nosowo-żołądkowego lub zastosowanie leków przeciwwymiotnych w celu ułatwienia podawania leczenia doustnego.

Stosowanie u dzieci i kobiet w ciąży

IV artesunat jest bezpieczny u niemowląt, dzieci i kobiet w ciąży w drugim i trzecim trymestrze. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące kobiet przyjmujących artesunat dożylnie w pierwszym trymestrze ciąży, ale nie zaobserwowano szkodliwego działania. Biorąc pod uwagę, że ciężka malaria stanowi zagrożenie życia dla kobiet w ciąży i ich płodów oraz brak innych możliwości leczenia ciężkiej malarii w Stanach Zjednoczonych, korzyści z leczenia artesunatem dożylnym przewyższają ryzyko i nie należy wstrzymywać podawania artesunatu dożylnego.

Przeciwwskazania i możliwe zdarzenia niepożądane

Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania artesunatu dożylnego jest znana alergia na artemizyny dożylne. Ponadto, artesunat dożylny jest dobrze tolerowany. Chociaż rzadko, w opublikowanych opisach przypadków odnotowano opóźnioną poartemizynową niedokrwistość hemolityczną po leczeniu ciężkiej malarii dożylnym artesunatem. Wydaje się, że u osób z większą gęstością pasożytów istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia opóźnionej niedokrwistości hemolitycznej po leczeniu dożylnym artesunatem. Osoby leczone z powodu ciężkiej malarii za pomocą artesunatu dożylnego powinny być monitorowane co tydzień przez okres do czterech tygodni po leczeniu w poszukiwaniu dowodów niedokrwistości hemolitycznej. Cotygodniowa ocena laboratoryjna powinna obejmować hemoglobinę, liczbę retikulocytów, haptoglobinę, dehydrogenazę mleczanową (LDH) i bilirubinę całkowitą. W zależności od stopnia hemolizy może być potrzebna transfuzja krwi.

Dokumentacja i dalsze postępowanie

Uwolnienie artesunatu dożylnego z CDC następuje tak szybko, jak to możliwe i nie jest uzależnione od przesłania jakichkolwiek dokumentów do CDC.

Przed podaniem artesunatu dożylnego wymagane są następujące dwa dokumenty z podpisami: podpisany formularz zgody (Dodatek V do protokołu artesunatu) i podpisany formularz uczestnika badania (ikona FDA Form 1572pdf). Jeśli pacjent jest niezdolny do wyrażenia zgody, a najbliżsi krewni nie są dostępni, lekarz prowadzący może podpisać formularz stwierdzający medyczną konieczność podania leku. Ponieważ lek ten jest udostępniany na podstawie protokołu IND i wymagane jest raportowanie do FDA na temat jego stosowania i bezpieczeństwa, dodatkowe szczegóły dotyczące przebiegu hospitalizacji pacjenta, w tym zdarzenia niepożądane i wyniki, powinny być zgłaszane do CDC przy użyciu formularza zgłoszenia przypadku (Dodatki I do III i VI, jeśli dotyczy).

Rada ds. Przeglądu Instytucjonalnego (IRB) CDC służy jako centralna IRB do przeglądu protokołów IND, aby zmniejszyć obciążenie administracyjne lokalnych IRB i umożliwić terminowe stosowanie artesunatu dożylnego; dlatego szpitale mogą polegać na zatwierdzeniu tych protokołów przez CDC IRB. Wdrożenie protokołu może nastąpić natychmiast, a lokalne zatwierdzenie IRB nie jest wymagane, chyba że szpitale są wykluczone przez lokalne prawo lub politykę instytucjonalną, aby polegać na innej IRB lub zdecydować się na przeprowadzenie własnego przeglądu IRB. Należy zauważyć, że IRB CDC ustaliła, że celem tego protokołu IND jest dostarczenie artesunatu dożylnie w celach leczniczych, a nie badawczych; w związku z tym federalne zapewnienie nie jest potrzebne.

IRB CDC ustaliła, że stosowanie artesunatu dożylnie w opisany sposób nie stanowi badań z udziałem ludzi, ponieważ jest dostarczane wyłącznie w celach leczniczych. Przegląd IRB pod kątem zgodności z 45 CFR 46 nie jest konieczny (45 CFR 46.102(d)). Poniżej znajduje się podsumowanie przeglądu IRB przeprowadzonego przez CDC:

• Biuro CDC ds. Ochrony Badań Ludzkich ustaliło, że podawanie badanych leków, które CDC zapewnia wyłącznie w celach leczniczych, niebadawczych, z powodu braku porównywalnych alternatyw zatwierdzonych przez FDA, nie wymaga federalnego zapewnienia (FWA). W związku z tym wdrożenie protokołu może nastąpić natychmiast.
• Każdy szpital, który otrzymuje artesunat dożylny do leczenia ciężkiej malarii w ramach FDA IND #76,725, może wykorzystać zatwierdzenie CDC IRB, aby spełnić wymagania regulacyjne FDA dotyczące przeglądu IRB.
• Z uwagi na liczbę szpitali, które mogą być zaangażowane w podawanie artesunatu dożylnego do celów współczucia, zastosowania w leczeniu w ramach FDA IND #76,725, nie jest wykonalne dla CDC IRB, aby zapewnić formalne umowy dotyczące autoryzacji IRB.
• Szpitale, które zdecydują się na przeprowadzenie własnego przeglądu IRB zamiast korzystania z centralnego mechanizmu przeglądu IRB, powinny mieć świadomość, że CDC nie jest w stanie uwzględnić wniosków o wprowadzenie zmian w protokole IND.

FDA Form 1572 instrukcje wypełniania

Lekarz prowadzący będzie pełnił rolę „badacza” w szpitalu do celów protokołu leczenia artesunatem dożylnym. Pozycje 1 i 3 dotyczą informacji o lekarzu prowadzącym i jego/jej odpowiednim szpitalu. Lekarz powinien wypełnić pozycje 1 i 3, a następnie podpisać i opatrzyć datą (pozycje 10 i 11). Pola 2, 5, 7, i 8 zostały wypełnione (lub zostaną wypełnione) przez CDC. Pozycje 4 i 6 mogą być pozostawione puste. Kopia życiorysu lekarza prowadzącego powinna być również przekazana do CDC razem z dokumentacją protokołu.

.