Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA on tila, jossa hiukset katoavat päänahasta laikkuina, joita kutsutaan toisinaan ”pilkkukaljuuntumiseksi”. Niiden AA:ta sairastavien henkilöiden määrää, joille kehittyy alopecia totalis (hiustenlähtö koko päänahasta) tai alopecia universalis (hiustenlähtö koko vartalosta), ei tiedetä, mutta arviot vaihtelevat 7-30 %:sta (Islam ym., 2015). AA on tyypillisesti multifokaalinen, ja kaljuuntuneet alueet ovat yleensä muodoltaan soikeita tai pyöreitä ja sileän tuntuisia. Laikan reunoilla voi olla huutomerkin muotoisia karvoja. Vitiligo ja autoimmuuniset kilpirauhashäiriöt liittyvät joskus AA:han (Walker ym., 2015), ja laikukas AA säästää usein harmaita hiuksia (Jia ym., 2014).

AA on yleinen autoimmuunisairaus, joka johtuu T-solujen HF:lle aiheuttamista vaurioista. Todisteita anageenivaiheen HF-rakenteisiin kohdistuvista autovasta-aineista löytyy sairastuneilta ihmisiltä ja kokeellisista hiirimalleista (Mcelwee ym., 1998). Tutkimukset viittaavat tällä hetkellä soluvälitteiseen autoimmuunimekanismiin tämän sairauden taustalla olevana etiologiana, vaikka autovasta-aineilla oletetaankin olevan olennainen rooli tautimekanismissa (Petukhova ym., 2010). Sairastuneilta henkilöiltä otetuissa biopsianäytteissä näkyy tyypillinen peri- ja intrafollikulaarinen tulehdusinfiltraatti anageenivaiheen HF:ien ympärillä, joka koostuu aktivoiduista CD4- ja CD8-T-lymfosyyteistä (Gregoriou ym., 2010). Vaurioituneen päänahan alueilta viljeltyjen T-lymfosyyttien on myös osoitettu siirtävän AA:ta ei-vaurioituneen päänahan alueille vaikean yhdistetyn immuunipuutoksen hiirimallissa (Deeths ym., 2006). Viimeaikaisissa tutkimuksissa havaittiin, että AA-kudoksen siirto normaaleille hiirille ei aiheuta AA:ta, jos monoklonaalinen vasta-aine (MoAb), anti-CD44v10, ruiskutettiin normaaleihin hiiriin pian siirtoleikkauksen jälkeen (Freyschmidt-Paul ym., 2000). CD44v10:n oletetaan osallistuvan CD4- ja CD8-lymfosyyttien aktivaatiomekanismiin ja kudokseen siirtymiseen ja sitä seuraavan immuunihyökkäyksen käynnistymiseen HF:ssä. Samankaltaiset tutkimukset osoittavat, että CD4+-solujen poistaminen in vivo CD4+-soluja poistavalla OX-35/OX-38 MoAb:lla palauttaa osittain karvankasvun AA:ta sairastavilla rotilla (Mcelwee ym., 1999a).

AA:ta esiintyy useammin henkilöillä, joilla on sairastuneita perheenjäseniä, mikä viittaa siihen, että perinnöllisyydellä voi olla merkitystä (Martinez-Mir ym., 2003). Vahvaa näyttöä geneettisestä yhteydestä AA:n lisääntyneeseen riskiin löydettiin tutkimalla perheitä, joissa oli kaksi tai useampia sairastuneita jäseniä. Tässä tutkimuksessa tunnistettiin ainakin neljä aluetta genomissa, jotka todennäköisesti sisältävät näitä geenejä (Martinez-Mir ym., 2007). Lisäksi sitä esiintyy hieman todennäköisemmin henkilöillä, joiden sukulaisilla on autoimmuunisairauksia.

Endogeenisillä retinoideilla on keskeinen rooli AA:n patogeneesissä (Duncan ym., 2013). Retinohapon (RA) synteesiin osallistuvat geenit lisääntyivät, kun taas RA:n hajotusgeenit vähenivät sekä AA-hiirissä että AA-potilaiden koepaloissa. RA-tasot olivat myös kohonneet C3H/HeJ-hiirillä, joilla oli AA (ks. mallin kuvaus seuraavassa jaksossa). C3H/HeJ-hiirillä, joita ruokittiin puhdistetulla, runsaasti A-vitamiinia sisältävällä ruokavaliolla, AA:n kehittyminen kiihtyi.

AA on yhdistetty tiettyihin ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) luokan II alleeleihin, kuten monet autoimmuunisairaudetkin. HLA-antigeenit DQB1∗03 (DQ3) ja DRB1∗1104 (DR11) olivat vahvasti yhteydessä yleiseen alttiuteen sairastua AA:han (Colombe ym., 1995). Potilailla, joilla oli alopecia totalis ja alopecia universalis, havaittiin, että HLA-alleelien DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) ja DRB1∗1104 (DR11) esiintymistiheys oli merkitsevästi lisääntynyt (Colombe ym., 1999).

Vuonna 2010 saatiin valmiiksi genominlaajuinen assosiointitutkimus, jossa identifioitiin 129 yksittäistä ytimestä riippumatonta polymorfismia, jotka liittyivät AA:han. Tunnistettuja geenejä olivat muun muassa geenit, jotka liittyvät regulatorisiin T-soluihin, sytotoksisiin T-lymfosyytteihin assosioituneeseen antigeeniin 4, interleukiini (IL)-2:een, IL-2-reseptori A:han, Eos:iin, sytomegaloviruksen UL16-sitovaan proteiiniin ja HLA-alueeseen (Petukhova ym., 2010). Tutkimuksessa tunnistettiin myös kaksi geeniä, PRDX5 ja STX17, jotka ilmentyivät HF:ssä (Jagielska ym., 2012).

HF nauttii suhteellisesta immuuniprivilegistä, jolle on ominaista suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokan I alaregulaatio ja immunosuppressiivisten lääkeaineiden paikallinen ilmentyminen. Normaalisti luonnolliset tappajasolut (NK-solut) hyökkäävät solujen kimppuun, joissa MHC-luokan I ekspressio puuttuu/alhainen, joten terveen ihmisen anageenin HF:n on jotenkin vältettävä NK-solujen hyökkäystä. Ito ym. (2008) havaitsivat, että immuunipuolustus tapahtuu aktiivisen NK-solujen suppression kautta. AA HF:ssä havaittiin silmiinpistäviä puutteita NK-solujen estämisessä/sulkemisessa, sillä HF:n epiteeli ilmentää voimakkaasti NK-solujen inhibiittoria, makrofagien migraatiota estävää tekijää, ja hyvin vähän CD56(+)/luonnonsurmaajaryhmä 2D-positiivisia (NKG2D(+)) NK-soluja havaittiin normaalissa anageenisessa HF:ssä ja sen ympärillä. Virtaussytometrialla todettiin, että terveiden kontrollien perifeerisen veren CD56(+) NK-soluissa ilmentyi paljon vähemmän NK-toimintaa aktivoivia reseptoreita (NKG2D, NKG2C) ja huomattavasti enemmän tappajasolujen immunoglobuliinin kaltaisia reseptoreita-2D2/2D3 kuin AA-potilaiden soluissa.

Xing ym. (2014) osoittivat, että sytotoksiset CD8(+)NKG2D(+) T-solut olivat sekä välttämättömiä että riittäviä AA:n indusoimiseksi taudin hiirimalleissa. Hiiren ja ihmisen AA-ihon globaali transkriptioprofilointi paljasti geeniekspressiosignatuurit, jotka viittasivat sytotoksiseen T-solujen infiltraatioon, interferoni-γ (IFN-γ) -vasteeseen ja useiden sellaisten γ-ketjuisten sytokiinien ylössäätelyyn, joiden tiedetään edistävän IFN-γ:tä tuottavien CD8(+)NKG2D(+)-efektori-T-solujen aktivoitumista ja eloonjäämistä.

Koska AA:n hyväksytään autoimmuunisairaudeksi, on pääteltävissä, että tietyt isäntäsolujen valkuaisaineet voivat toimia autoantigeeneina. Leung ym. (2010) eristivät AA-reaktiivisia HF-spesifisiä antigeenejä normaalista ihmisen päänahan anageenin HF-uutteista immunoprecipitaatiolla käyttäen 10 AA-potilaan seerumin vasta-aineita. Näytteet analysoitiin LC-MALDI-TOF/TOF-massaspektrometrisesti, mikä osoitti voimakasta reaktiivisuutta hiusten kasvuvaiheen spesifiselle rakenneproteiinille trikohyaliinille kaikissa AA-seerumeissa ja keratiini 16:lle (K16) joissakin seerumeissa. MoAb trikohyaliinille osoitti, että AA:n seerumit sisälsivät immunoreaktiivisuutta, joka kolokalisoitui trikohyaliinin kanssa HF:n kasvuvaihespesifisessä sisemmässä juuritupessa, ja AA:n seerumin reaktiivisuutta anti-K16-vasta-aineella havaittiin HF:n ulommassa juuritupessa.

Koska AA:n patologiaan liittyy isännän immuunisolujen ja HF:n solujen välinen vuorovaikutus, AA:n tutkimiseen ei ole yhtä kätevää käyttää in vitro- tai ex vivo -malleja kuin AGA:n tutkimiseen, johon liittyy enemmän pelkästään HF:n biologiaa. Siksi tarvitaan eläinmalleja tämän soluvälitteisen, elinspesifisen autoimmuunisairauden tutkimiseen.