Clinical Research in Urology

INTRODUCTION

Az interstitiális cystitis/hólyagfájdalom szindróma (IC/BPS) prevalenciája nemzetenként, fajonként és diagnosztikai kritériumonként nagyon eltérő, az általános globális prevalencia 0,1-2%, de a nők 5:1 arányban gyakrabban érintettek, mint a férfiak. Az IC/BPS még mindig ismeretlen etiológiájú betegség, amelyet a húgyhólyag területén vagy a medence alsó részén jelentkező fájdalom és kellemetlen érzés jellemez, amely gyakran vagy jellemzően ürítéssel enyhül, valamint alsó húgyúti tünetekkel, például vizelési ingerrel vagy vizelési gyakorisággal, húgyúti fertőzés hiányában . Jelenleg nincs gyógyító kezelés, ezért a kezelés elve az IC/BPS kezelésében a tünetek enyhítése és az életminőség javítása . A triciklikus antidepresszáns amitriptilin az IC/BPS klasszikus terápiája, és bizonyítottan 50-60%-os hatékonysággal rendelkezik, tartósan magasabb dózisok (legalább napi 50 mg) esetén nagyobb hatékonysággal (akár 77%). Most beszámolunk az alacsony dózisú amitriptilin (25 mg) adagolásának hatékonyságáról és biztonságosságáról az IC/BPS-ben szenvedő betegek tüneteire vonatkozóan.

PATIENSEK ÉS MÓDSZEREK

2015 szeptembere és 2016 decembere között 102 betegnél diagnosztizáltak IC/BPS-t. Minden beteg megfelelt az IC/BPS-re vonatkozó AUA-irányelv kritériumainak az O’Leary-Sant tünetindex és az általános érzéstelenítésben végzett cisztoszkópia segítségével egyetlen intézetben (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Egy nyílt vizsgálatba vonták be őket, amelyet a minimális kockázat és a nem invazivitás miatt az etikai bizottság jóváhagyott. Minden IC/BPS beteget alacsony dózisú amitriptilinnel kezeltek (25 mg, PO. lefekvés előtt) 12 héten keresztül. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amitriptilin, gabapentin és antikolinerg szerek korábbi vagy jelenlegi szedése kizáró kritériumnak számított a vizsgálatba való felvételkor.
A beteg által jelentett globális válaszértékelést (GRA) használták a vizsgálat lezárásakor az amitriptilin-terápia előtti általános kiindulási tünetekhez viszonyítva a kezelésre reagálók azonosítására. A GRA egy 7 pontos, központosított skála, amely az általános közérzetet értékeli. A 7 pont a következő volt: jelentősen rosszabb, mérsékelten rosszabb, enyhén rosszabb, nincs változás, enyhén javult, mérsékelten javult és jelentősen javult. Azokat a betegeket, akik az utolsó 3 kategória bármelyikéről számoltak be, a kezelésre reagáló betegeknek tekintették. A hatékonyság további mérőszámai közé tartoztak a betegek által jelentett fájdalom és sürgősségi tünetek (100 mm-es vizuális analóg skála ), valamint a funkcionális hólyagkapacitás és a gyakoriság változásai (24 órás gyakoriság-volumen diagram, 3 nap). További kimeneti mérőszám volt az O’Leary-Sant IC tüneti index (ICSI) és problémaindex (ICPI) változása a kiindulási értékhez képest. Az IC/BPS-hez kapcsolódó tünetek mindezen kezelésen alapuló változásait a kezelés előtt, valamint 4 és 12 héttel az amitriptilin-terápia után értékelték.

A kimenetel elemzéséhez különböző statisztikai módszereket, köztük Wilcoxon signed- rank tesztet és Kruskal-Wallis-tesztet alkalmaztak (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A P ≤ 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

Eredmények

89 beteg adatai álltak rendelkezésre az értékeléshez 12 héttel az amitriptilin-kezelés után. Tizenhárom beteget kizártak a vizsgálatból a tünetek enyhítéséhez szükséges növekvő amitriptilin-dózis (több mint 25 mg/nap) miatt (10 eset) vagy a gyógyszer mellékhatásaitól való félelem miatt történő visszalépés miatt (3 eset). A bevont betegek között 8 férfi és 81 nő volt. Életkoruk 25 és 83 év között változott, az átlagéletkor 61,9 év. Valamennyi betegnél az IC/BPS-hez kapcsolódó tünetek átlagosan 51,8 hónapig tartottak, mielőtt felkeresték a Soochow Egyetem Első Hozzátartozó Kórházának Urológiai Klinikáját. Az alacsony dózisú (25 mg) amitriptilin kezelésre a betegek 66,3%-ánál észleltek általános választ.
1. táblázat

A kezelés előtt végzett ICSI, ICPI, 24 órás gyakoriság és VAS magas, 12-es értékeket mutatott.78, 9,68, 24,20 és 5,27, illetve . A kezelés előtti, valamint a kezelés utáni 4 és 12 héttel (kiindulási érték vs. 4 hét és kiindulási érték vs. 12 hét) értékeket összehasonlítva a javulás aránya a következő volt: ICSI – 38,42%-49,61%, ICPI – 45,04%-53,20%; 24 órás gyakoriság – 45,54%-50,83%, VAS – 41,18%-70,01%, és a hólyagfunkció térfogata – +138,6 ml-+121,65 ml, minden paraméter statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (P 0.05) .
A sürgősség, a sürgősségi inkontinencia, a gyakoriság, a noktúria és a hólyagfájdalom pontszámait, amelyek az ICSI összetevői, a kezelés előtt és után hasonlították össze. Ami az ICSI-t illeti, az eredmények összehasonlítása a kezelés előtt, valamint 4 és 12 héttel a kezelés után statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a sürgősség, a sürgősségi inkontinencia, a gyakoriság, a noktúria tekintetében, és a hólyagfájdalom (P
2. táblázat

A betegek többsége (89-ből 72 vagy 80.90%-a) legalább egy mellékhatást mutatott, de enyhe vagy mérsékelt módon. A szájszárazság volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás az amitriptilin csoportban (66,30%). Nem jelentettek 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást. Nem volt olyan súlyos mellékhatás, amely a kezelés leállításához vezetett volna.

3. táblázat

DISZKURZUS

Három évtized telt el azóta, hogy beszámoltak az első tanulmányról, amely IC betegek triciklikus antidepresszánssal, amitriptilinnel történő kezeléséről szólt. Eddig az amitriptilin lett a leggyakrabban felírt szájon át szedhető gyógyszer IC kezelésére az IC adatbázis betegpopulációján belül . A jelenlegi irányelvek az orális amitriptilint másodvonalbeli kezelési lehetőségként is ajánlják, amely a betegek egy részhalmazában előnyös lehet . Az amitriptilin az acetilkolinreceptorok blokkolásán, a felszabaduló szerotonin és noradrenalin visszavételének gátlásán és a hisztamin H1-receptorok blokkolásán keresztül fejti ki hatását . Számos tanulmány dokumentálta az amitriptilin jótékony hatását az IC/BPS kezelésében. Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a legalább napi 50 mg-os dózist elérő betegek alcsoportjában az amitriptilin csoportban szignifikánsan magasabb válaszadási arányt figyeltek meg (66% vs. 47% placebóval; P = 0,01) . van Ophoven et al. arról számoltak be, hogy a 4 hónapos amitriptilin-terápia biztonságos és hatékony az IC kezelésében, és egy placebokontrollált prospektív vizsgálatot végeztek, és megállapították, hogy az amitriptilin szignifikánsan javította a tünetek átlagos pontszámát, a fájdalom és a sürgősség intenzitását, míg a gyakoriság és a funkcionális hólyagkapacitás javult, de nem szignifikánsan . A mi vizsgálatunkban az amitriptilin 66,3%-os általános válaszadási arányt mutatott alacsony dózisban (25 mg/nap) az IC/BPS kezelésében, ami más tanulmányokhoz képest magasabb volt ilyen alacsony dózisban; talán ez a hólyagtágulatnak volt köszönhető az általános érzéstelenítésben végzett cisztoszkópos vizsgálat során, amelyet minden vizsgált betegnél az amitriptilin szedése előtt végeztünk.

AzIC/BPS egy szindróma, amely súlyos refrakter hólyagtünetekből áll, ill, fájdalom, sürgősség és gyakoriság, specifikus mögöttes azonosítható ok hiányában. Köztudott, hogy a normális hólyag elegendő mennyiségű vizeletet képes tárolni, amit fájdalommentes ürítési késztetés és végül szinte teljes kiürülés követ. Ez az összetett képesség, amely az IC-ben szenvedő betegeknél súlyosan károsodott, az alsó húgyutak szimpatikus, paraszimpatikus és szomatikus kontrollját magában foglaló kifinomult reflexmechanizmus aktiválásán és fenntartásán alapul. Az érintett gerincvelői és szupraspinalis neuronális pályákat a periférián, a gerincvelői szinteken és a szupraspinalis szabályozó helyeken lévő neuronok aktiválása és/vagy gátlása modulálja. A szerotonerg (5-hidroxitriptamin ) útvonalak és receptormechanizmusok döntő szerepet játszanak ebben a neuronhálózatban . A szerotonerg gyógyszerek, mint például a jól ismert 5-HT visszavétel gátló amitriptilin, hatásmechanizmusa az, hogy modulálják ezt a neuronális hálózatot, ami javító hatást gyakorol az IC/BPS-ben szenvedő betegek károsodott hólyagfunkciójára . Az amitriptilin fájdalomcsillapító hatásának mechanizmusa általában és különösen az IC esetében nem teljesen ismert . Összességében a funkcionális vizsgálatokból és a klinikai megfigyelésekből származó jelenlegi adatok azt jelzik, hogy az amitriptilin által kiváltott 5-HT receptor aktiváció úgy tűnik, hogy az afferens és efferens neuronális pályák farmakológiai neuromodulációjaként hat, amelyek jelzik és szabályozzák a hólyagból származó fájdalom- és sürgősségi érzéseket . Eredményeink szerint a napi 25 mg amitriptilin adaggal végzett 4 hetes kezelés után jelentős javulást tapasztaltunk a sürgősség intenzitásában, a funkcionális hólyagkapacitásban, a nappali gyakoriságban és a noktúriában, és a terápiás hatékonyság a kezelés befejezése után 12 hétig fennmaradt. Számos más vizsgálat is dokumentálta az amitriptilin jótékony hatását a nappali gyakoriság, a sürgősség, a dyspareunia és más hólyagtárolási zavarok szindrómáiban . Ugyanakkor nem figyeltünk meg jelentős javulást a GRA-válasz arányában azoknál az alanyoknál, akik magasabb dózisokat (napi 25 mg felett, az adatok nem láthatóak) tartottak fenn.
Bár vannak beszámolók a gabapentin, amitriptilin és NSAID-ok hasznosságáról, korlátokba ütközik egyetlen gyógyszer alkalmazása a beteg fájdalmának hatékony ellenőrzésére és kezelésére . A triciklikus antidepresszánsokat különböző fájdalom szindrómák kezelésére használják, és olyan hatásokat okoznak, mint a fájdalomtűrés növekedése, a normális alvás helyreállítása és a depressziós tünetek csökkenése Hatékonyak lehetnek a krónikus fájdalom ellen a fájdalom hátterében álló idegrendszeri mechanizmusok közvetlen elnyomásával vagy a fájdalom elfogadására vagy a fájdalom átélésére való képtelenség által okozott depressziós tünetek enyhítésével. Szabályozzák a perifériás neuronok aktiválását és elnyomását, vagy modulálják a gerincben vagy a szupraspinális szegmensekben lévő neuronális gátló vagy stimuláló pályákat. Az ilyen mechanizmusok az acetilkolin, a hisztamin és a H1-receptor szuppressziójával, valamint a felszabaduló szerotonin és noradrenalin visszavételének gátlásával enyhítik a fájdalom tüneteit . Vizsgálatunkban, amikor a kezelés előtti, valamint a kezelés után 4 és 12 héttel mért értékeket hasonlították össze, az ICSI, az ICPI, a gyakoriság és a VAS értékei statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. Amikor azonban az alacsony dózisú kezelés utáni 4 és 12 hetes értékeket hasonlították össze, csak a VAS pontszám mutatott szignifikáns javulást a hosszabb ideig tartó kezelés után.

Az ICSI és az ICPI pontszám csökkenése szignifikánsan nagyobb volt az alacsony dózisú amitriptilin kezelés során, a szájszárazság (66,30%) volt a leggyakoribb mellékhatás vizsgálatunkban. Mivel a mellékhatások elsősorban enyhe vagy közepes mértékűek voltak, minden beteg képes volt elérni és fenntartani a napi 25 mg-os dózist az amitriptilin kezelés teljes időtartama alatt. Az antidepresszáns mellékhatások, mint az álmosság (49,44%) és a fáradtság (47,19%), szintén elviselhetőek voltak.
Összefoglalva, az alacsony dózisú amitriptilin-terápia IC/BPS-ben a hólyagfájdalom és a hólyagtárolási tünetek egyértelmű csökkenését mutatta 4 héttel és 12 héttel a kezelés után, a 12 hetes kezelés során pedig további előnyök mutatkoztak a fájdalomkezelésben. A mellékhatásokat jól tolerálták.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Interstitialis cystitis/fájdalmas hólyag szindróma: A modern diagnosztikai kritériumok hatása az epidemiológiára és a lakosság internetes keresési aktivitására. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. The expression of inflammatory mediators in bladder pain syndrome. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Az interstitiális cystitis/hólyagfájdalom-szindróma patomechanizmusa és a betegség heterogenitásának feltérképezése. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Intravesicalis botulinum toxin a injekciók hólyagfájdalom szindróma/intersticiális cystitis esetén: Kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptilin: Interstitialis cystitis (fájdalmas hólyag szindróma). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Az interstitiális cystitis/hólyagfájdalom szindróma diagnózisa és kezelése: Az AUA iránymutatásának módosítása. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Az interstitialis cystitis gyógyszeres kezelése (a rimso-50/elmiron kivételével). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. A hólyagfájdalom szindróma/interstitialis cystitis kezelési költségei Ausztriában: Egy farmakoökonómiai megközelítés a jelenlegi irányelveket követve. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospektív, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat az amitriptilinről interstitialis cystitis kezelésére. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis 2008: Tudunk-e bizonyítékokon alapuló döntéseket hozni? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr., Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA, et al. Az amitriptilin hatása a tünetekre interstitialis cystitisben/fájdalmas hólyag szindrómában szenvedő, kezelésre naiv betegeknél. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Az amitriptilin hatása interstitialis cystitis vagy hólyagfájdalom szindróma kezelésében két kritérium szerint: Az ESSIC-kritériumok megváltoztatják-e a válaszadási arányt? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Frissítés az interstitialis cystitis/hólyagfájdalom-szindróma patológiájáról és diagnózisáról: Egy áttekintés. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. The Chinese approach to complementary and alternative medicine treatment for interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. A környezeti stressz szerepe az alsó húgyúti tünetekben. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. A szerves kationtranszporter 3 (SLC22A3) gátlásának értékelése mint az antidepresszáns hatás lehetséges mechanizmusa. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepresszánsok és gabapentinoidok neuropátiás fájdalomban: Mechanisztikus betekintés. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Antidepresszánsok krónikus urológiai kismedencei fájdalomban: Egy bizonyítékokon alapuló áttekintés. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Egy interstitialis cystitis/painful bladder syndrome gyógyszeres kezelés hatékonyságának becslése egy randomizált vizsgálatban, amelyben mind a be nem tartás, mind az utánkövetés elvesztése előfordul. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Gabapentinnel, amitriptilinnel és nem-szteroid gyulladáscsökkentővel végzett hármas terápiával kezelt hólyagfájdalom-szindróma. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepresszánsok mint fájdalomcsillapítók: A centrális és perifériás hatásmechanizmusok áttekintése. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.