Clinical Research in Urology

TOIMINTA

Interstitiaalisen kystiitin/virtsarakon kipuoireyhtymän (IC/BPS) esiintyvyys vaihtelee suuresti kansakuntakohtaisesti, rotukohtaisesti ja diagnoosikriteereiden mukaan.Yleinen maailmanlaajuinen esiintyvyys on 0,1-2 %, mutta naisia sairastetaan miehiä yleisemmin suhteessa 5:1 . IC/BPS on edelleen etiologialtaan tuntematon sairaus, jolle on ominaista virtsarakon alueella tai lantion alaosassa esiintyvä kipu ja epämukavuus, joka usein tai tyypillisesti lievittyy tyhjennyksellä, sekä alempien virtsateiden oireet, esimerkiksi virtsaamisen kiireellisyys tai tiheys ilman virtsatieinfektioita . Parantavaa hoitoa ei tällä hetkellä ole, joten IC/BPS:n hoidon periaatteena on oireiden lievittäminen ja elämänlaadun parantaminen . Trisyklinen masennuslääke amitriptyliini on IC/BPS:n klassinen hoitomuoto, ja sen tehon on osoitettu olevan 50-60 %, ja teho on suurempi (jopa 77 %), kun hoitoa jatketaan suuremmilla annoksilla (vähintään 50 mg päivässä). Raportoimme nyt matala-annoksisen amitriptyliinin (25 mg) antamisen tehosta ja turvallisuudesta IC/BPS-potilaiden oireisiin.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Syyskuun 2015 ja joulukuun 2016 välisenä aikana 102 potilaalla diagnosoitiin IC/BPS. Kaikki potilaat täyttivät IC/BPS:n AUA:n ohjeen kriteerit O’Leary-Sant-oireindeksin ja kystoskopian avulla yleisanestesiassa vain yhdessä laitoksessa (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Heidät rekrytoitiin avoimeen tutkimukseen, jonka eettinen lautakunta hyväksyi sen vähäisen riskin ja invasiivisuuden vuoksi. Kaikkia IC/BPS-potilaita hoidettiin matala-annoksisella amitriptyliinillä (25 mg, PO. ennen nukkumaanmenoa) 12 viikon ajan. Aiempaa tai nykyistä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet), amitriptyliinin, gabapentiinin ja antikolinergisten aineiden käyttöä pidettiin poissulkukriteerinä tutkimukseen osallistumiselle.
Hoitoon vastanneiden tunnistamiseksi käytettiin tutkimuksen päättyessä potilaan raportoimaa kokonaisvaltaista vasteen arviointia (GRA) suhteessa yleisiin lähtötason oireisiin ennen amitriptyliinihoitoa. GRA on 7-pisteinen keskitetty asteikko, jolla arvioidaan yleistä hyvinvointia. Seitsemän pistettä olivat selvästi huonompi, kohtalaisesti huonompi, hieman huonompi, ei muutosta, hieman parempi, kohtalaisesti parempi ja selvästi parempi. Potilaat, jotka ilmoittivat jommankumman kolmesta viimeksi mainitusta kategoriasta, määriteltiin hoitoon vastanneiksi. Muita tehokkuustoimenpiteitä olivat potilaan ilmoittamat kipu- ja kiireoireet (100 mm:n visuaalinen analoginen asteikko ) sekä muutokset virtsarakon toiminnallisessa kapasiteetissa ja virtsankarkailun tiheydessä (24 tunnin virtsankarkailun tiheys- ja tilavuuskaavio, 3 päivää). Lisätulosmittarina oli O’Leary-Santin IC-oireindeksin (ICSI) ja ongelmaindeksin (ICPI) muutos lähtötilanteesta. Kaikki nämä hoitoon perustuvat muutokset IC:hen/BPS:ään liittyvissä oireissa arvioitiin ennen hoitoa sekä 4 ja 12 viikkoa amitriptyliinihoidon jälkeen.

Tulosten analyyseissä käytettiin erilaisia tilastollisia menetelmiä, mukaan lukien Wilcoxonin signed- rank-testiä ja Kruskal-Wallisin testiä (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). P ≤ 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.

TULOKSET

89 potilaan tiedot olivat käytettävissä arviointia varten 12 viikkoa amitriptyliinihoidon jälkeen. Kolmetoista potilasta suljettiin pois tästä tutkimuksesta, koska amitriptyliiniannoksen suurentaminen (yli 25 mg/d) oli tarpeen oireiden lievittämiseksi (10 tapausta) tai koska he vetäytyivät tästä tutkimuksesta lääkkeen haittavaikutusten pelon vuoksi (3 tapausta). Tutkimukseen osallistui 8 miestä ja 81 naista. Heidän ikänsä vaihteli 25 ja 83 vuoden välillä, ja keski-ikä oli 61,9 vuotta. Kaikilla potilailla oli IC/BPS-oireita, joiden keskimääräinen kesto oli 51,8 kuukautta ennen kuin he kävivät Soochowin yliopiston ensimmäisen sairaalan urologian klinikalla. Kokonaisvaste amitriptyliinihoitoon pienellä annoksella (25 mg) havaittiin 66,3 prosentilla potilaista.
Taulukko 1

Ennen hoidon aloittamista tehdyissä ICSI:ssä, ICPI:ssä, vuorokausifrekvenssissä ja VAS:n mittauksessa todettiin korkeat pistemäärät, jotka olivat korkeat 12.78, 9.68, 24.20 ja 5.27 vastaavasti . Verrattaessa arvoja ennen hoitoa ja 4 ja 12 viikkoa hoidon jälkeen (lähtötaso vs. 4 viikkoa ja lähtötaso vs. 12 viikkoa), paranemisasteet olivat seuraavat: ICSI – 38.42%-49.61%, ICPI – 45.04%-53.20%; 24 tunnin taajuus – 45.54%-50.83%, VAS – 41.18%-70.01% ja virtsarakon tilavuus – +138.6 ml-+121.65 ml, kaikki parametrit osoittivat tilastollisesti merkitseviä eroja (P 0.05) .
Pisteitä kiireellisyydestä, kiireellisestä inkontinenssista, taajuudesta, nokturiasta ja virtsarakon kivusta, jotka ovat ICSI:n osatekijöitä, verrattiin ennen ja jälkeen hoidon. ICSI:n osalta ennen hoitoa sekä 4 ja 12 viikkoa hoidon jälkeen saatujen tulosten vertailu osoitti tilastollisesti merkitsevää parannusta kiireen, kiireinkontinenssin, tiheyden ja nokturian osalta, 90 %) ilmeni vähintään yksi haittavaikutus, mutta lievänä tai kohtalaisena. Suun kuivuminen oli yleisin amitriptyliiniryhmässä raportoitu haittavaikutus (66,30 %). Yhtään 3. asteen tai korkeamman asteen haittavaikutusta ei raportoitu. Yksikään haittavaikutus ei ollut niin vakava, että hoito olisi pitänyt keskeyttää.

Taulukko 3

.

KESKUSTELU

On kulunut kolme vuosikymmentä siitä, kun ensimmäinen tutkimus IC-potilaiden hoidosta trisyklisellä masennuslääkkeellä amitriptyliinillä raportoitiin. Tähän mennessä amitriptyliinistä on tullut IC-tietokannan potilaspopulaatiossa IC:n hoitoon useimmin määrätty suun kautta otettava lääke . Nykyisissä ohjeissa suositellaan myös suun kautta otettavaa amitriptyliiniä toisen linjan hoitovaihtoehdoksi, josta voi olla hyötyä osalla potilaista . Amitriptyliini vaikuttaa estämällä asetyylikoliinireseptoreita, estämällä vapautuneen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa ja estämällä histamiini H1-reseptoreita . Useissa tutkimuksissa on dokumentoitu amitriptyliinin suotuisia vaikutuksia IC/BPS:n hoidossa. Kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, että niiden potilaiden joukossa, jotka saivat vähintään 50 mg:n päivittäisen annoksen, amitriptyliiniryhmässä havaittiin merkitsevästi korkeampi vasteosuus (66 % verrattuna 47 %:iin lumelääkkeellä; P = 0,01) . van Ophoven ym. raportoivat, että amitriptyliinihoito neljän kuukauden ajan oli turvallista ja tehokasta IC:n hoidossa, ja he tekivät prospektiivisen lumekontrolloidun tutkimuksen ja havaitsivat, että amitriptyliini paransi merkittävästi oireiden keskimääräistä pistemäärää, kipua ja kiireen voimakkuutta, kun taas tiheys ja virtsarakon toiminnallinen kapasiteetti paranivat, mutta eivät merkittävästi . Tutkimuksessamme amitriptyliini osoitti kokonaisvasteeksi 66,3 % pienellä annoksella (25 mg/d) IC/BPS:n hoidossa, mikä oli korkeampi verrattuna muihin tutkimuksiin näin pienellä annoksella; ehkä se johtui rakkulan laajenemisesta kystoskopiatutkimuksen aikana yleisanestesiassa, jonka teimme kaikille tutkituille potilaille ennen amitriptyliinin ottamista.

IC/BPS on oireyhtymä, joka koostuu vaikeista refraktorisista virtsarakon oireista, ts, kipu, kiire ja tiheälyöntisyys ilman erityistä taustalla olevaa tunnistettavaa syytä . On tunnettua, että normaali virtsarakko voi varastoida riittävän määrän virtsaa, jota seuraa kivuton tyhjennyspakko ja lopulta lähes täydellinen tyhjeneminen. Tämä monimutkainen kyky, joka on vakavasti heikentynyt potilailla, joilla on IC, perustuu monimutkaisen refleksimekanismin aktivointiin ja ylläpitoon, johon kuuluu sympaattinen, parasympaattinen ja somaattinen alempien virtsateiden hallinta . Tähän liittyviä selkäydin- ja supraspinaalisia hermoratoja moduloidaan aktivoimalla ja/tai estämällä hermosolujen toimintaa periferiassa, selkäytimen tasolla ja supraspinaalisissa säätelykohteissa. Serotonergisillä (5-hydroksitryptamiini ) reiteillä ja reseptorimekanismeilla on ratkaiseva rooli tässä hermoverkossa . Serotonergisten lääkkeiden, kuten tunnetun 5-HT:n takaisinoton estäjän amitriptyliinin, vaikutusmekanismi on tämän hermoverkon muokkaaminen, mikä parantaa IC/BPS-potilaiden heikentynyttä virtsarakon toimintaa. Amitriptyliinin analgeettisen vaikutuksen mekanismia yleisesti ja erityisesti IC:n kohdalla ei tunneta täysin . Toiminnallisista tutkimuksista ja kliinisistä havainnoista saadut nykyiset tiedot osoittavat, että amitriptyliinin aiheuttama 5-HT-reseptorin aktivaatio näyttää toimivan afferenttien ja efferenttien hermoratojen farmakologisena neuromodulaationa, joka signaloi ja säätelee kivun ja kiireen tuntemuksia virtsarakosta . Tulostemme mukaan 4 viikon hoidon jälkeen 25 mg:n päivittäisellä amitriptyliiniannoksella todettiin merkittäviä parannuksia kiireen voimakkuudessa, virtsarakon toiminnallisessa kapasiteetissa, vuorokausitiheydessä ja nokturiassa, ja terapeuttinen teho säilyi 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Myös useissa muissa tutkimuksissa on dokumentoitu amitriptyliinin suotuisia vaikutuksia vuorokausitiheyteen, kiireeseen, dyspareuniaan ja muihin virtsarakon varastointihäiriöoireyhtymiin . Emme kuitenkaan havainneet merkittävää parannusta GRA-vasteiden määrässä niillä koehenkilöillä, jotka pitivät yllä suurempia annoksia (yli 25 mg vuorokaudessa, tietoja ei ole esitetty).
Vaikka gabapentiinin, amitriptyliinin ja tulehduskipulääkkeiden käyttökelpoisuudesta on joitain raportteja, yksittäisen lääkkeen käyttämiselle potilaan kivun tehokkaaseen hallintaan ja hoitoon on rajoituksia . Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytetään erilaisten kipuoireyhtymien hoitoon, ja ne aiheuttavat vaikutuksia, kuten kivun sietokyvyn lisääntymistä, normaalin unen palautumista ja masennusoireiden vähenemistä Ne voivat olla tehokkaita kroonista kipua vastaan tukahduttamalla suoraan kivun taustalla olevia hermostollisia mekanismeja tai lievittämällä masennusoireita, jotka johtuvat kyvyttömyydestä hyväksyä kipua tai kokea kipua. Ne kontrolloivat perifeeristen neuronien aktivoitumista ja suppressiota tai moduloivat neuronien inhiboivia tai stimuloivia reittejä selkärangassa tai supraspinaalisissa segmenteissä. Tällaiset mekanismit lievittävät kipuoireita tukahduttamalla asetyylikoliinia, histamiinia ja H1-reseptoria sekä estämällä vapautuneen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa . Kun tutkimuksessamme verrattiin arvoja ennen hoitoa sekä 4 ja 12 viikkoa hoidon jälkeen, ICSI:n, ICPI:n, taajuuden ja VAS:n arvot paranivat tilastollisesti merkitsevästi. Kun arvoja verrattiin 4 ja 12 viikon kuluttua matala-annoksisen hoidon jälkeen, vain VAS-pistemäärä osoitti merkittävää paranemista pidemmän hoitojakson jälkeen.

ICSI- ja ICPI-pistemäärien väheneminen oli merkittävästi suurempaa matala-annoksisessa amitriptyliinihoidossa, ja suun kuivuminen (66,30 %) oli yleisin haittavaikutus tutkimuksessamme. Koska haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia, kaikki potilaat pystyivät saavuttamaan ja säilyttämään annoksen, joka oli 25 mg päivässä, koko amitriptyliinihoidon ajan. Masennuslääkkeen haittavaikutukset, kuten uneliaisuus (49,44 %) ja väsymys (47,19 %), olivat myös siedettäviä.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että IC/BPS:n hoidossa matala-annoksinen amitriptyliinihoito osoitti virtsarakon kivun ja virtsarakon varastointi-oireiden selkeää vähenemistä 4 viikon ja 12 viikon hoidon jälkeen, ja lisähyötyjä nähtiin kivunhoidossa 12 viikon hoidon aikana. Sivuvaikutukset olivat hyvin siedettyjä.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Interstitiaalinen kystiitti / kivulias virtsarakon oireyhtymä: Nykyaikaisten diagnostisten kriteerien vaikutus epidemiologiaan ja yleisön Internet-hakuaktiivisuuteen. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. The expression of inflammatory mediators in bladder pain syndrome. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Interstitiaalisen kystiitin/virtsarakon kipuoireyhtymän patomekanismi ja taudin heterogeenisuuden kartoitus. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Intravesikaaliset botuliinitoksiini a -injektiot virtsarakon kipuoireyhtymän/interstitiaalisen kystiitin hoitoon: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi kontrolloiduista tutkimuksista. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptyliini: Interstitiaalinen kystiitti (kivulias virtsarakon oireyhtymä). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Interstitiaalisen kystiitin/virtsarakon kipuoireyhtymän diagnostiikka ja hoito: AUA:n ohjeiden muutos. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Interstitiaalisen kystiitin lääkehoito (muu kuin rimso-50/elmiron). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. Bladder pain syndrome/interstitial cystitis treatment costs in Austria: A pharmacoeconomic approach following current guidelines. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospektiivinen, satunnaistettu, plasebokontrolloitu, kaksoissokkotutkimus amitriptyliinista interstitiaalisen kystiitin hoidossa. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP ym. AUA:n ohje interstitiaalisen kystiitin/virtsarakon kipuoireyhtymän diagnostiikasta ja hoidosta. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis 2008: Can we make evidence- based decisions? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr., Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA ym. amitriptyliinin vaikutus oireisiin hoitoa naiiveilla potilailla, joilla on interstitiaalinen kystiitti/kipurakon oireyhtymä. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Amitriptyliinin vaikutus interstitiaalisen kystiitin tai virtsarakon kipuoireyhtymän hoidossa kahden kriteerin mukaan: Muuttuvatko ESSIC-kriteerit vastausprosenttia? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Päivitys interstitiaalisen kystiitin/virtsarakon kipuoireyhtymän patologiasta ja diagnostiikasta: A review. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. The Chinese approach to complementary and alternative medicine treatment for interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. Ympäristöstressin merkitys alempien virtsateiden oireisiin. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. Orgaanisen kationin kuljettaja 3:n (SLC22A3) eston arviointi mahdollisena masennuslääkkeiden vaikutusmekanismina. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Masennuslääkkeet ja gabapentinoidit neuropaattisessa kivussa: Mekanistinen oivallus: mekanistinen oivallus. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Antidepressantit kroonisen urologisen lantion kivun hoitoon: Näyttöön perustuva katsaus. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Interstitiaalisen kystiitin / kivuliaan rakon oireyhtymän lääkityksen tehon arviointi satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa on sekä sitoutumattomuutta että seurantahäviöitä. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Virtsarakon kipuoireyhtymän hoito kolmoishoidolla gabapentiinilla, amitriptyliinillä ja ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Masennuslääkkeet kipulääkkeinä: Katsaus sentraalisiin ja perifeerisiin vaikutusmekanismeihin. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.