Clinical Research in Urology

INTRODUCERE

Prevalența cistitei interstițiale/sindromului durerii vezicale (IC/BPS) variază foarte mult în funcție de națiune, rasă și criterii de diagnosticare, cu o prevalență globală de 0,1-2%, dar femeile sunt mai frecvent afectate decât bărbații într-un raport de 5:1 . IC/BPS este încă o boală de etiologie necunoscută, caracterizată prin durere și disconfort în zona vezicii urinare sau a pelvisului inferior, care este frecvent sau de obicei ameliorată prin micțiune, împreună cu simptome ale tractului urinar inferior, de exemplu, urgență sau frecvență a urinării în absența infecțiilor tractului urinar . Nu există în prezent niciun tratament curativ, astfel încât principiul de tratament în managementul IC/BPS este de a ameliora simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții . Antidepresivul triciclic amitriptilina este terapia clasică pentru IC/BPS și are o eficacitate demonstrată de 50-60%, cu rate de eficacitate mai mari (până la 77%) la doze mai mari susținute (cel puțin 50 mg pe zi) . Noi raportăm acum eficacitatea și siguranța administrării de amitriptilină în doze mici (25 mg) asupra simptomelor la pacienții cu CI/BPS.

PACIENȚI ȘI METODE

Între septembrie 2015 și decembrie 2016, 102 pacienți au fost diagnosticați cu CI/BPS. Toți pacienții au îndeplinit criteriile din ghidul AUA pentru IC/BPS prin intermediul indicelui de simptome O’Leary-Sant și cistoscopie sub anestezie generală la un singur institut (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Aceștia au fost recrutați într-un studiu deschis, care a fost aprobat de Comitetul de etică datorită riscului minim și a caracterului său neinvaziv. Toți pacienții cu IC/BPS au fost tratați cu doze mici de amitriptilină (25 mg, PO. înainte de culcare) timp de 12 săptămâni. Consumul anterior sau actual de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), amitriptilină, gabapentin și agenți anticolinergici a fost considerat un criteriu de excludere pentru înscrierea în studiu.
O evaluare a răspunsului global (GRA) raportată de pacienți a fost utilizată la încheierea studiului în raport cu simptomele inițiale generale înainte de tratamentul cu amitriptilină pentru a identifica respondenții la tratament. GRA este o scală centrată pe 7 puncte care evaluează bunăstarea generală. Cele 7 puncte au inclus: marcat mai rău, moderat mai rău, ușor mai rău, nicio schimbare, ușor îmbunătățit, moderat îmbunătățit și marcat îmbunătățit. Pacienții care au raportat oricare dintre ultimele 3 categorii au fost definiți ca respondenți la tratament. Alte măsuri de eficacitate au inclus simptome de durere și urgență raportate de pacienți (scara analogică vizuală de 100 mm ) și modificări ale capacității funcționale a vezicii urinare și ale frecvenței (diagrama frecvență-volum de 24 de ore, 3 zile). O măsură suplimentară de rezultat a fost modificarea față de valoarea inițială a indicelui simptomelor IC O’Leary-Sant (ICSI) și a indicelui de probleme (ICPI). Toate aceste modificări bazate pe tratament ale simptomelor legate de IC/BPS au fost evaluate înainte de tratament și la 4 și 12 săptămâni după tratamentul cu amitriptilină.

Au fost utilizate diferite metode statistice, inclusiv testul Wilcoxon signed- rank și testul Kruskal-Wallis (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) pentru analizele de rezultat. P ≤ 0,05 a fost considerat semnificativ din punct de vedere statistic.

REZULTATE

Datele a 89 de pacienți au fost disponibile pentru evaluare la 12 săptămâni după tratamentul cu amitriptilină. Treisprezece pacienți au fost excluși din acest studiu din cauza creșterii dozei de amitriptilină (peste 25 mg/zi) necesară pentru ameliorarea simptomelor (10 cazuri) sau a retragerii din acest studiu din cauza fricii de efectele adverse ale medicamentului (3 cazuri). Pacienții incluși au fost compuși din 8 bărbați și 81 de femei. Vârsta lor variază între 25 și 83 de ani, iar vârsta medie este de 61,9 ani. Toți pacienții au prezentat simptome legate de IC/BPS- cu o durată medie de 51,8 luni înainte de a se prezenta la Clinica de Urologie de la Primul Spital Afiliat al Universității Soochow. Răspunsul global la tratamentul cu amitriptilină la o doză mică (25 mg) a fost observat la 66,3% dintre pacienți .
Tabel 1

Interviul ICSI, ICPI, frecvența de 24 de ore și VAS efectuate înainte de tratament au prezentat scoruri ridicate de 12.78, 9,68, 9,68, 24,20 și, respectiv, 5,27 . Comparând valorile înainte de tratament și la 4 și 12 săptămâni după tratament (linia de bază vs. 4 săptămâni și linia de bază vs. 12 săptămâni), ratele de ameliorare au fost după cum urmează: ICSI – 38,42%-49,61%, ICPI – 45,04%-53,20%; frecvența de 24 de ore – 45,54%-50,83%, VAS – 41,18%-70,01%, și volumul vezicii urinare funcționale – +138,6 ml-+121,65 ml, toți parametrii care au prezentat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (P 0.05) .
Scoresul urgenței, incontinența de urgență, frecvența, nocturia și durerea vezicală, care sunt componente ale ICSI, au fost comparate înainte și după tratament. În ceea ce privește ICSI, o comparație a rezultatelor înainte de tratament și la 4 și 12 săptămâni după tratament a evidențiat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește urgența, incontinența de urgență, frecvența, nocturia, și durerea vezicală (P
Tabel 2

Majoritatea pacienților (72 din 89 sau 80.90%) a prezentat cel puțin un efect secundar, dar într-o manieră ușoară sau moderată. Uscăciunea gurii a fost cel mai frecvent efect secundar raportat în grupul amitriptilină (66,30%). Nu a fost raportat niciun efect secundar advers de gradul 3 sau mai mare. Nu au existat evenimente adverse suficient de severe pentru a întrerupe tratamentul .

Tabelul 3

.

DISCUȚII

Au trecut trei decenii de când a fost raportat primul studiu de tratare a pacienților cu CI cu antidepresivul triciclic amitriptilină. Până în prezent, amitriptilina a devenit cel mai frecvent medicament oral prescris pentru CI în cadrul populației de pacienți din baza de date privind CI . Ghidurile actuale recomandă, de asemenea, amitriptilina orală ca opțiune de tratament de linia a doua, care poate oferi beneficii la un subset de pacienți . Amitriptilina acționează prin blocarea receptorilor de acetilcolină, inhibarea recaptării serotoninei și norepinefrinei eliberate și blocarea receptorilor de histamină H1 . Mai multe studii au documentat efectele benefice ale amitriptilinei în tratamentul IC/BPS. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo a arătat că, în subgrupul de pacienți care au atins o doză de cel puțin 50 mg pe zi, a fost observată o rată de răspuns semnificativ mai mare în grupul cu amitriptilină (66% față de 47% cu placebo; P = 0,01) . van Ophoven et al. au raportat că tratamentul cu amitriptilină timp de 4 luni a fost sigur și eficient pentru tratarea CI, și au efectuat un studiu prospectiv controlat cu placebo și au constatat că amitriptilina a îmbunătățit semnificativ scorul mediu al simptomelor, durerea și intensitatea urgenței, în timp ce frecvența și capacitatea funcțională a vezicii urinare s-au îmbunătățit, dar nu semnificativ . În studiul nostru, amitriptilina a demonstrat o rată de răspuns global de 66,3% la o doză mică (25 mg/zi) în tratamentul CI/BPS, care a fost mai mare în comparație cu alte studii la o doză atât de mică; probabil, aceasta s-a datorat dilatării vezicale în timpul examinării cistoscopice sub anestezie generală, pe care am efectuat-o pentru toți pacienții studiați înainte de administrarea amitriptilinei.
CI/BPS este un sindrom care constă în simptome vezicale severe refractare, și anume, durere, urgență și frecvență, în absența unei cauze specifice de bază identificabile . Este bine cunoscut faptul că vezica urinară normală poate stoca o cantitate suficientă de urină, urmată de o nevoie nedureroasă de golire și, în final, de o golire aproape completă. Această capacitate complexă, care este grav afectată la pacienții cu CI, se bazează pe activarea și menținerea unui mecanism reflex sofisticat care implică controlul simpatic, parasimpatic și somatic al tractului urinar inferior . Căile neuronale spinale și supraspinale implicate sunt modulate prin activarea și/sau inhibarea neuronilor de la periferie, la nivel spinal și la nivelul situsurilor de reglare supraspinală. Căile serotoninergice (5-hidroxitriptamina ) și mecanismele receptorilor au un rol crucial în cadrul acestei rețele neuronale . Mecanismul de acțiune al medicamentelor serotoninergice, cum ar fi binecunoscutul inhibitor al recaptării 5-HT, amitriptilina, este acela de a modula această rețea neuronală, ceea ce are ca rezultat un impact ameliorator asupra funcției urinare deficitare a pacienților cu IC/BPS . Mecanismul de acțiune analgezică al amitriptilinei în general și, în special, pentru CI nu este pe deplin înțeles . În mod colectiv, datele actuale din studiile funcționale și observațiile clinice indică faptul că activarea receptorilor 5-HT indusă de amitriptilină pare să acționeze ca o neuromodulare farmacologică a căilor neuronale aferente și eferente care semnalează și reglează senzațiile de durere și urgență din vezica urinară . Conform constatărilor noastre, au fost observate îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește intensitatea urgenței, capacitatea funcțională a vezicii urinare, frecvența diurnă și nicturia după un tratament de 4 săptămâni cu o doză zilnică de 25 mg de amitriptilină, iar eficacitatea terapeutică s-a menținut până la 12 săptămâni de la încheierea tratamentului. O serie de alte studii au documentat, de asemenea, efectele benefice ale amitriptilinei în frecvența diurnă, urgența, dispareunia și alte sindroame de disfuncție de stocare a vezicii urinare . Cu toate acestea, nu am observat o îmbunătățire semnificativă a ratei de răspuns GRA la subiecții care au menținut doze mai mari (peste 25 mg pe zi, date neevidențiate).

Deși există unele rapoarte privind utilitatea gabapentinului, amitriptilinei și AINS, există limitări în ceea ce privește utilizarea unui singur medicament pentru a controla și trata eficient durerea unui pacient . Antidepresivele triciclice sunt utilizate pentru a trata diverse sindroame dureroase și determină efecte precum creșterea toleranței la durere, recuperarea somnului normal și scăderea simptomelor de depresie Acestea pot fi eficiente împotriva durerii cronice prin suprimarea directă a mecanismelor nervoase care stau la baza durerii sau prin atenuarea simptomelor de depresie cauzate de incapacitatea de a accepta durerea sau de a resimți durerea. Acestea controlează activarea și suprimarea neuronilor periferici sau modulează căile neuronale inhibitoare sau stimulatoare din coloana vertebrală sau din segmentele supraspinale. Astfel de mecanisme ameliorează simptomele durerii prin suprimarea acetilcolinei, a histaminei și a receptorului H1 și prin inhibarea recaptării serotoninei și norepinefrinei eliberate . În studiul nostru, atunci când au fost comparate valorile înainte de tratament și la 4 și 12 săptămâni după tratament, cele ale ICSI, ICPI, frecvența și VAS au arătat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, atunci când au fost comparate valorile la 4 și 12 săptămâni după tratamentul cu doze mici, numai scorul VAS a prezentat o îmbunătățire semnificativă după durata mai lungă a tratamentului.
Reducerea scorului ICSI și ICPI a fost semnificativ mai mare în cazul tratamentului cu doze mici de amitriptilină, uscăciunea gurii (66,30%) fiind cel mai frecvent efect secundar în studiul nostru. Deoarece efectele secundare au fost în principal ușoare până la moderate, toți pacienții au reușit să obțină și să mențină o doză de la 25 mg pe zi pe întreaga perioadă de tratament cu amitriptilină. Efectele secundare antidepresive, cum ar fi somnolența (49,44%) și oboseala (47,19%), au fost, de asemenea, suportabile.
În concluzie, tratamentul cu amitriptilină în doze mici în IC/BPS a arătat o scădere clară a durerii vezicale și a simptomelor de stocare a vezicii urinare după 4 săptămâni și 12 săptămâni după tratament, cu beneficii suplimentare observate asupra gestionării durerii pentru tratamentul de 12 săptămâni. Efectele secundare au fost bine tolerate.

1. Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Cistita interstițială/sindromul vezicii urinare dureroase: Influența criteriilor moderne de diagnostic asupra epidemiologiei și asupra activității de căutare pe internet de către public. Transl Androl Urol 2015;4:506-11.
2. Offiah I, Didangelos A, Dawes J, Cartwright R, Khullar V, Bradbury EJ, et al. The expression of inflammatory mediators in bladder pain syndrome. Eur Urol 2016;70:283-90.
3. Jhang JF, Kuo HC. Patomecanismul cistitei interstițiale / sindromul de durere vezicală și cartografierea heterogenității bolii. Int Neurourol J 2016;20:S95-104.
4. Wang J, Wang Q, Wu Q, Chen Y, Wu P. Injecții intravezicale de toxină botulinică a pentru sindromul de durere vezicală / cistită interstițială: O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate. Med Sci Monit 2016;22:3257-67.
5. Generali JA, Cada DJ. Amitriptilina: Cistita interstițială (sindromul vezicii urinare dureroase). Hosp Pharm 2014;49:809-10.
6. Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, Faraday MM, American Urological Association. Diagnosticul și tratamentul cistitei interstițiale/sindromului de durere vezicală: Modificarea ghidului AUA. J Urol 2015;193:1545-53.
7. Hanno PM, Wein AJ. Tratamentul medical al cistitei interstițiale (altul decât rimso-50/elmiron). Urology 1987;29:22-6.
8. Riedl C, Engelhardt P, Schwarz B. Treatment costs of bladder pain syndrome/interstitial cystitis in Austria: O abordare farmacoeconomică după liniile directoare actuale. Clin Drug Investig 2013;33:737-42.
9. van Ophoven A, Pokupic S, Heinecke A, Hertle L. A prospective, randomized, placebo controlled, double-blind study of amitriptyline for the treatment of interstitial cystitis. J Urol 2004;172:533-6.
10. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, Dmochowski RR, Erickson D, Fitzgerald MP, et al. Ghidul AUA pentru diagnosticul și tratamentul cistitei interstițiale/sindromului durerii vezicale. J Urol 2011;185:2162-70.
11. Fall M, Oberpenning F, Peeker R. Treatment of bladder pain syndrome/interstitial cystitis 2008: Putem lua decizii bazate pe dovezi? Eur Urol 2008;54:65-75.
12. Foster HE Jr., Hanno PM, Nickel JC, Payne CK, Mayer RD, Burks DA, et al. Efectul amitriptilinei asupra simptomelor la pacienții naivi la tratament cu cistită interstițială/sindromul vezicii urinare dureroase. J Urol 2010;183:1853-8.
13. Sun Y, Fang Z, Ding Q, Zheng J. Efectul amitriptilinei în tratamentul cistitei interstițiale sau al sindromului dureros al vezicii urinare în funcție de două criterii: Criteriile ESSIC modifică rata de răspuns? Neurourol Urodyn 2014;33:341-4.
14. Kim HJ. Actualizare privind patologia și diagnosticul cistitei interstițiale/sindromul de durere vezicală: O revizuire. Int Neurourol J 2016;20:13-7.
15. Pang R, Ali A. Abordarea chineză a tratamentului de medicină complementară și alternativă pentru cistita interstițială/sindromul durerii vezicale. Transl Androl Urol 2015;4:653-61.
16. Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, Buttice S, Noventa M, Gizzo S, et al. Etiologia, fiziopatologia și biomarkerii cistitei interstițiale/sindromul vezicii urinare dureroase. Arch Gynecol Obstet 2017;295:1341-59.
17. Sanford MT, Rodriguez LV. Rolul stresului de mediu asupra simptomelor tractului urinar inferior. Curr Opin Urol 2017;27:268-73.
18. Zhu HJ, Appel DI, Grundemann D, Richelson E, Markowitz JS. Evaluarea inhibării transportatorului de cationi organici 3 (SLC22A3) ca un potențial mecanism de acțiune antidepresivă. Pharmacol Res 2012;65:491-6.
19. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepresivele și gabapentinoidele în durerea neuropatică: Perspective mecaniciste. Neuroscience 2016;338:183-206.
20. Papandreou C, Skapinakis P, Giannakis D, Sofikitis N, Mavreas V. Medicamente antidepresive pentru durerea pelviană urologică cronică: O revizuire bazată pe dovezi. Adv Urol 2009;2009:797031.
21. Yang W, Propert KJ, Landis JR. Estimarea eficacității unui medicament pentru cistita interstițială/sindromul vezicii urinare dureroase într-un studiu randomizat atât cu neaderență, cât și cu pierderi la urmărire. Stat Med 2014;33:3547-55.
22. Lee JW, Han DY, Jeong HJ. Sindromul de durere vezicală tratat cu terapie triplă cu gabapentin, amitriptilină și un medicament antiinflamator nesteroidian. Int Neurourol J 2010;14:256-60.
23. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepresivele ca analgezice: O trecere în revistă a mecanismelor de acțiune centrale și periferice. J Psychiatry Neurosci 2001;26:21-9.

.