Intravénás artesunát a súlyos malária kezelésére az Egyesült Államokban

Hogyan szerezhető be a CDC-től intravénás artesunát (kiterjesztett felhasználású IND protokoll)

A súlyos maláriás vagy a szájon át szedett gyógyszereket nem toleráló betegeket kezelő egészségügyi szolgáltatóknak, akik olyan kórházban vannak, ahol nem lenne megvalósítható a kereskedelmi forgalomban kapható intravénás artesunát 24 órán belüli beszerzése, az intravénás artesunát beszerzése érdekében a CDC-t kell felhívniuk. A CDC malária forródrótja (770-488-7788) hétfőtől péntekig, 9-17 óráig áll rendelkezésre. Ezeken az órákon kívül a szolgáltatóknak a 770-488-7100-as telefonszámot kell hívniuk, és kérniük kell, hogy beszélhessenek a CDC malária osztályának ügyeletes klinikusával.

Kérjük, hogy a következő információkat készítse elő a CDC maláriával foglalkozó klinikusának:

1. A beteg adatai (név, születési idő, nem, testsúly, orvosi nyilvántartási szám)
2. A beteg részletes klinikai és laboratóriumi adatai
3. Kórház neve és címe
4. A kezelőorvos elérhetősége (név, telefonszám, e-mail cím)
5. A gyógyszerész elérhetőségei (név, telefonszám, e-mail cím)

IV artesunátot az Egyesült Államok kiválasztott CDC elosztóhelyein helyeznek el. Ha a CDC malária osztályának klinikusával folytatott konzultációt követően megállapítást nyer, hogy az intravénás artesunát alkalmazása indokolt, akkor a CDC az intravénás artesunátot térítésmentesen juttatja el az elosztóhelyekről a kérelmező kórházhoz legközelebbi nagyobb kereskedelmi repülőtérre vagy futárszolgálat útján. Az intravénás artesunát felszabadításakor a kérelmező kórház tájékoztatást kap arról, hogy honnan érkezik az artesunát, és adott esetben a célrepülőtérre való megérkezés idejéről.

A szállítási idő attól függően változik, hogy a kérelmező kórház milyen közel van az elosztási pontok valamelyikéhez. A kérelmező kórház felelős a célrepülőtérről vagy a szétosztási helyről történő átvétel megszervezéséért. Ezek a költségek a kórházat terhelik. A CDC karanténállomások közelében működő futárszolgálatokpdf ikonjainak listája a kényelem érdekében, referenciaként van megadva, és nem tekinthető teljes körű listának, valamint nem jelenti a CDC jóváhagyását vagy ajánlását.

Súlyos malária kezelési rendje

A súlyos malária gyorsan előrehaladhat, ezért kezelését a lehető leghamarabb meg kell kezdeni. Bár az intravénás artesunát időben történő szállítása várható, az egészségügyi szolgáltatóknak fontolóra kell venniük a beteg szájon át történő kezelését, amíg az intravénás artesunát megérkezésére várnak.

A gyors hatáskezdet miatt az artemether/lumefantrin (Coartem ®) az előnyben részesített maláriaellenes készítmény az átmeneti kezeléshez. Egyéb orális lehetőségek közé tartozik az atovaquone-proguanil (Malarone ®), a kinin vagy a mefloquin. A súlyos neuropszichés mellékhatások nagyobb kockázata miatt a kezelési dózisoknál a mefloquin csak akkor alkalmazható, ha a többi antimaláriás szer nem áll rendelkezésre.

Megjegyzendő, hogy az intravénás vagy orális klindamicin és a tetraciklinek, például a doxiciklin kizárólagos alkalmazása nem ajánlott. Ezek a gyógyszerek lassan ható antimaláriás szerek, amelyek csak jóval 24 óra elteltével fejtenék ki hatásukat, és önmagukban alkalmazva nem hatékony antimaláriás szerek a súlyos malária kezelésére.

Az egészségügyi szolgáltatóknak el kell dönteniük, hogy az intravénás artesunát beadására várva melyik a legmegvalósíthatóbb alternatíva az orális gyógyszerek beadására. Ha például ez az intolerancia hányinger és hányás miatt alakul ki, a maláriaellenes készítményt megelőző antiemetikum segíthet, kómás betegek esetében pedig megfontolható a nazogasztrikus szonda alkalmazása.

Amikor az IV artesunát megérkezik, hagyja abba a szájon át szedett gyógyszert. A WHO irányelvei szerint a súlyos malária kezelésére 3 adag intravénásan, 1-2 perc alatt, 12 órás időközönként (0, 12 és 24 óra) intravénásan beadott artesunát javasolt. Az intravénás artesunát adagolása:

• 2,4 mg/kg 0, 12 és 24 óránként, és szükség esetén naponta folytatható összesen 7 napig.

A betegeknél 12 vagy 24 óránként egy-egy vérkenetet (vastag és vékony kenet) kell venni, amíg negatív (0%-os parazitasűrűségű) eredményt nem kapnak.

Az intravénás artesunát kúra befejezése után, ha az aszexuális parazita sűrűség ≤1% (az utolsó artesunát adag után 4 órával vett vérkenetből történő értékelés alapján) és a beteg tolerálja a szájon át történő kezelést, egy teljes kezelési kúrát kell beadni egy követő gyógyszerrel. A lehetőségek közé tartozik az artemether-lumefantrin (Coartem™) (előnyben részesített), atovaquone/proguanil (Malarone™), kinin plusz doxiciklin vagy klindamicin, vagy mefloquin. A súlyos neuropszichiátriai mellékhatások kockázata miatt a kezelési dózisoknál a mefloquin csak akkor alkalmazható, ha más lehetőség nem áll rendelkezésre. E gyógyszerek adagolása a kezelési táblázatpdf ikonján található. Még akkor is, ha a beteg szájon át szedett átmeneti kezelési adagokat kapott, az említett alternatívák valamelyikének teljes kúrája szükséges utókezelésként.

Ha a harmadik intravénás artesunát adag után a beteg parazitasűrűsége >1% (az utolsó artesunát adag után 4 órával vett vérkenet alapján értékelve), az artesunát intravénás kezelést az ajánlott napi adaggal kell folytatni legfeljebb 7 napig. A 0, 12 és 24 órán belül adott adagok egy napnak számítanak, ami legfeljebb hat további napot jelent. Az egészségügyi szolgáltatóknak a fentiek szerint kell folytatniuk a teljes dózisú orális követéses kezelést, amint a parazitémia ≤1% és a beteg képes tolerálni az orális gyógyszereket. A CDC Malaria Branch klinikusaival kell konzultálni a konkrét klinikai útmutatásért.

A betegek, akiknél a parazitasűrűség ≤1%, de három adag intravénás artesunátkezelés befejezése után még mindig nem tolerálják a szájon át szedhető gyógyszereket, folytathatják az intravénás artesunátot, ugyanabban az adagban, naponta legfeljebb további 6 napig, amíg a beteg nem képes szájon át szedni a terápiát.

Amikor a beteg már tolerálja a szájon át szedhető gyógyszereket, térjen át a szájon át szedhető követéses kezelésre. A szájon át történő kezelés beadásának megkönnyítése érdekében megfontolandó a nasogastricus szonda behelyezése vagy antiemetikum alkalmazása.

Alkalmazás gyermekeknél és terhes nőknél

Az IV artesunát biztonságos csecsemőknél, gyermekeknél és a második és harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél. A terhesség első trimeszterében IV artesunátot szedő nőkről korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre, de káros hatást nem észleltek. Tekintettel arra, hogy a súlyos malária életveszélyes a terhes nők és magzataik számára, valamint arra, hogy az Egyesült Államokban nincs más kezelési lehetőség a súlyos malária kezelésére, az IV artesunáttal történő kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat, és az IV artesunátot nem szabad visszatartani.

Ellenejavallatok és lehetséges mellékhatások

Az IV artesunát egyetlen ellenjavallata az ismert allergia az IV artemizininekre. Ezenkívül az intravénás artesunát jól tolerálható. Bár ritkán, de a súlyos malária IV artesunáttal történő kezelését követően publikált esetjelentésekben késleltetett artemizinin utáni hemolitikus anémiát észleltek. Úgy tűnik, hogy a nagyobb parazitasűrűségű személyeknél nagyobb a valószínűsége a késleltetett hemolitikus anémia kialakulásának az intravénás artesunátkezelés után. A súlyos malária miatt intravénás artesunáttal kezelt személyeket a kezelést követően legfeljebb négy hétig hetente ellenőrizni kell a hemolitikus anémia jeleit. A heti laboratóriumi értékelésnek ki kell terjednie a hemoglobin, a retikulocitaszám, a haptoglobin, a laktát-dehidrogenáz (LDH) és az összes bilirubin értékére. A hemolízis mértékétől függően szükség lehet vérátömlesztésre.

Dokumentáció és nyomon követés

Az intravénás artesunát CDC-ből történő kiadása a lehető leghamarabb megtörténik, és nem függ a CDC-nek küldött dokumentumoktól.

Az intravénás artesunát beadása előtt a következő két aláírt dokumentumra van szükség: aláírt beleegyező nyilatkozat (az artesunát protokoll V. függeléke) és aláírt vizsgálói részvételi nyilatkozat (FDA Form 1572pdf ikon). Ha a beteg cselekvőképtelen, és a legközelebbi hozzátartozó nem áll rendelkezésre a beleegyezés megadásához, a kezelőorvos aláírhatja a gyógyszer beadásának orvosi szükségességét igazoló nyomtatványt. Mivel ezt a gyógyszert IND protokoll alapján bocsátják rendelkezésre, és az FDA-nak jelentést kell tenni a használatáról és biztonságosságáról, a beteg kórházi kezelésének további részleteit, beleértve a nemkívánatos eseményeket és kimeneteleket is, a CDC-nek kell jelenteni az esetjelentő űrlapon (I-III. és VI. függelék, ha alkalmazható).

Etikai felülvizsgálat

A CDC intézményi felülvizsgálati bizottsága (IRB) az IND protokollok felülvizsgálatának központi IRB-jeként szolgál, hogy segítsen csökkenteni a helyi IRB-k adminisztratív terheit és lehetővé tegye az intravénás artesunát időben történő alkalmazását; ezért a kórházak támaszkodhatnak a CDC IRB jóváhagyására e protokollok tekintetében. A protokoll végrehajtása azonnal megkezdődhet, és nincs szükség helyi IRB jóváhagyására, kivéve, ha a kórházakat a helyi jogszabályok vagy az intézményi politika kizárja abból, hogy más IRB-re támaszkodjanak, vagy úgy döntenek, hogy saját IRB-ellenőrzést végeznek. Megjegyzendő, hogy a CDC IRB-je megállapította, hogy ennek az IND protokollnak a célja az intravénás artesunát biztosítása kezelésre, nem pedig kutatási célokra; ezért nincs szükség szövetségi szintű jóváhagyásra.

A CDC IRB-je megállapította, hogy az intravénás artesunátnak a leírtak szerinti alkalmazása nem minősül embereken végzett kutatásnak, mivel azt kizárólag kezelési célokra nyújtják. Az IRB felülvizsgálata a 45 CFR 46-nak való megfelelés tekintetében nem szükséges (45 CFR 46.102(d)). Az alábbiakban összefoglaljuk a CDC IRB felülvizsgálatát:

• A CDC Emberi Kutatási Védelmi Hivatala megállapította, hogy a CDC által kizárólag kezelésre, nem kutatási célokra biztosított vizsgálati gyógyszerek beadása hasonló, az FDA által jóváhagyott alternatívák hiánya miatt nem igényel szövetségi szintű biztosítékot (FWA). Ezért a protokoll végrehajtása azonnal folytatható.
• Minden olyan kórház, amely az FDA IND #76,725 azonosítószámú, súlyos malária kezelésére szolgáló intravénás artesunátot kap, felhasználhatja a CDC IRB jóváhagyását az FDA IRB felülvizsgálatára vonatkozó szabályozási követelményeinek teljesítéséhez.
• Az FDA IND #76,725 azonosítószámú, együttérző, kezelési célú intravénás artesunát beadásában részt vevő kórházak száma miatt a CDC IRB számára nem megvalósítható, hogy hivatalos IRB-engedélyezési megállapodásokat adjon.
• A kórházaknak, amelyek a központi IRB felülvizsgálati mechanizmus igénybevétele helyett saját IRB felülvizsgálatukat választják, tisztában kell lenniük azzal, hogy a CDC nem tud eleget tenni az IND protokoll módosítására irányuló kérelmeknek.

FDA Form 1572 kitöltési útmutató

A kezelőorvos az IV artesunate kezelési protokoll alkalmazásában a kórházban a “vizsgáló orvos”. Az 1. és 3. pont a kezelőorvosra és az adott kórházra vonatkozó információkra vonatkozik. Az orvosnak ki kell töltenie az 1. és 3. pontot, majd alá kell írnia és dátummal ellátnia (10. és 11. pont). A 2., 5., 7. és 8. mezőt a CDC töltötte ki (vagy fogja kitölteni). A 4. és 6. rovat üresen hagyható. A kezelőorvos önéletrajzának egy példányát is továbbítani kell a CDC-nek a protokolldokumentációval együtt.