MILLENNIALEYE

Chirurgia jest skutecznym, ale kosztownym sposobem leczenia zaćmy i, jak wszystkie interwencje chirurgiczne, niesie ze sobą ryzyko. Co więcej, znaczna liczba ludzi na całym świecie, zwłaszcza w krajach rozwijających się, nie ma dostępu do operacji zaćmy. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że 65,2 miliona ludzi na całym świecie jest niewidomych lub niedowidzi z powodu zaćmy.1 Opracowanie kropli do oczu, które przywracają przejrzystość i elastyczność soczewki krystalicznej, byłoby zatem przełomowym rozwiązaniem jako tańsza, nieinwazyjna opcja leczenia głównej przyczyny ślepoty.

WYNIKI BADAŃ

Soczewka krystaliczna składa się z komórek nabłonkowych i włóknistych. Jednym z głównych białek soczewki w komórkach włóknistych jest alfa-krystalina, białko chaperonowe, którego zadaniem jest utrzymanie homeostazy soczewki krystalicznej, a tym samym zachowanie jej przejrzystości i elastyczności. W miarę starzenia się człowieka białka alfa-krystaliny stają się podatne na nieprawidłowe składanie, co powoduje ich zbijanie się w grudki i tworzenie nierozpuszczalnych agregatów białkowych o dużej masie cząsteczkowej, co może prowadzić do powstawania zaćmy.

Związek 29 (pełna nazwa, 5-cholesten-3beta,25-diol), znany również jako VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) i jako 25-hydroksy-cholesterol, jest oksysterolem, pochodną cholesterolu. Dr Usha Andley, FARVO, prowadzi badania nad zastosowaniem tego związku chemicznego w leczeniu zaćmy.2,3 Innym oksysterolem badanym w tym celu jest lanosterol. W ostatnim badaniu żaden z tych oksysteroli nie był skuteczny w zmniejszaniu zmętnienia hodowanych in vitro soczewek poddanych działaniu różnych odczynników w celu wywołania zmętnienia in vitro.4 W wywiadzie dla ME dr Andley stwierdził jednak, że VP1-001 wydaje się być bardziej skuteczny niż lanosterol w zmniejszaniu zmętnienia soczewki. VP1-001 różni się od lanosterolu pod względem rozpuszczalności, powiedziała, umożliwiając VP1-001 lepsze przenikanie do oka.

Celem badań prowadzonych przez dr Andley i jej kolegów, powiedziała, jest dwojaki:

No. 1: Zapewnienie, że związek nie jest toksyczny dla rogówki; i

No. 2: Wykazanie, że związek jest w stanie zmniejszyć tendencję alfa-krystalin do agregacji i być może odwrócić ich agregację.

W badaniach proof-of-concept, VP1-001 został włączony do formuły kropli do oczu z 8% cyklodekstryny. Dr Andley i współpracownicy podawali krople trzy razy w tygodniu w modelu mysim przez 2 do 4 tygodni. Według dr Andley, związek wydawał się zwiększać stabilność białka alfa-krystaliny tak, że zwiększał rozpuszczalną frakcję białek z mysiej i ludzkiej zaćmy soczewkowej. Związek ten zwiększył również rozpuszczalność dwóch innych krystalin soczewki, beta- i gamma-krystaliny, w soczewce myszy i wydawało się, że zmniejsza obfitość agregatów o dużej masie cząsteczkowej w soczewce.2,3

ViewPoint Therapeutics obecnie rozwija tę technologię do stosowania u ludzi. Według dr Andleya, który współpracuje z firmą, ViewPoint Therapeutics używa różnych systemów modelowych do badań in vitro i badań wiązania z białkami, próbując poprawić wcześniejsze wyniki z tym związkiem chemicznym. Ich badania zidentyfikowały nowe związki, niesterolowe ligandy dla alfa-krystaliny, które wykazały aktywność in vitro i skuteczność podobną lub lepszą niż VP1-001 w mysich modelach zaćmy.5 Odkrycie tych niesteroli wspiera hipotezę, że farmakologiczne chaperony skierowane na alfa-krystalinę mogą zapobiegać lub odwracać kataraktę, powiedział dr Andley.

WYZWANIA I PRZYSZŁE KIERUNKI

W dotychczasowych badaniach dr Andley i jej koledzy leczyli myszy w jednym oku preparatem VP1-001, a kontralateralne, nieleczone oczy służyły jako kontrole. Następnie porównali te dwa oczy po zakończeniu leczenia (rysunek). Dr Andley nie może się doczekać przeprowadzenia zamaskowanych i randomizowanych badań, które obejmą pomiary wyjściowe zmętnienia soczewki. Według dr Andley, badania te rozpoczną się w tym roku. Badania na zwierzętach mogą jednak posunąć wiedzę tylko do pewnego stopnia. Badania na ludziach dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności będą dużym krokiem naprzód w badaniach nad VP1-001 i nowszymi wariantami.

Głównym wyzwaniem w rozwoju farmakologicznego leczenia zaćmy jest określenie, czy związek chemiczny może być utrzymywany w soczewce w wystarczającym stężeniu i przez odpowiedni czas, aby osiągnąć pożądany wynik. Drugie wyzwanie wiąże się z wykrywaniem zmian. Dr Andley i jej współpracownicy poszukują bardziej ilościowej metody, za pomocą której można by ocenić stopień zmętnienia soczewki przed i po leczeniu. Mają zmodyfikowany Lens Opacities Classification System, powiedziała, ale jest on mniej obiektywny niż metody takie jak fotografia Scheimpflug. Celem jest więc opracowanie bardziej znormalizowanego, obiektywnego sposobu pomiaru wyników.

Oprócz zaćmy związanej z wiekiem, dr Andley zasugerował, że środek miejscowy może być korzystny w leczeniu zaćmy wrodzonej, która powstaje z powodu mutacji w krystalinie alfa A lub krystalinie alfa B. Zachowanie soczewki krystalicznej zamiast jej ekstrakcji pozwoliłoby dziecięcym oczom rozwijać się normalnie, zauważyła.

Pomysł preparatu w postaci kropli do oczu w leczeniu zaćmy może wydawać się science fiction, ale dr Andley spodziewa się, że stanie się on bardziej realistyczną możliwością w ciągu najbliższych kilku lat. Użyteczność takiego związku chemicznego mogłaby wykraczać poza kataraktę i obejmować leczenie starczowzroczności. Hipoteza, powiedziała, jest taka, że zmiękczenie soczewki krystalicznej poprawiłoby amplitudę akomodacji.

1. Światowa Organizacja Zdrowia. Ślepota i upośledzenie wzroku. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Opublikowano 8 października 2019 r. Dostęp 22 stycznia 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Farmakologiczny chaperon dla α-krystaliny częściowo przywraca przejrzystość w modelach zaćmy. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mechanism of action of VP1-001 in cryAB(R120G)-associated and age-related cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Failure of oxysterols such as lanosterol to restore lens clarity from cataracts. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.

.