Eficacitatea comparativă a placebo în studiile antidepresive pe termen scurt pentru depresia majoră: o meta-analiză secundară a studiilor controlate cu placebo

În această meta-analiză exploratorie secundară a setului de date Cipriani am testat dacă placebo ale antidepresivelor mai noi au fost mai eficiente decât placebo ale medicamentelor mai vechi amitriptilină și trazodonă. Aceste două medicamente, împreună cu clomipramina, s-au dovedit a fi mai puțin bine tolerate decât antidepresivele de generație mai nouă . Bazându-ne pe dezobișnuirea investigatorilor documentată în diverse studii , am emis, prin urmare, ipoteza că evaluatorii de rezultate în studiile cu aceste medicamente mai vechi au fost mai frecvent dezobișnuiți din cauza efectelor secundare marcate și observabile ale medicamentelor. În consecință, am presupus că evaluatorii de rezultate nevăzuți ar fi subestimat, conștient sau inconștient, răspunsul la placebo pentru aceste medicamente mai vechi. În conformitate cu raționamentul nostru, am constatat că placebo-urile cu amitriptilină și trazodonă au fost apreciate ca fiind mai puțin eficiente decât placebo-urile antidepresivelor mai noi, mai bine tolerate, cum ar fi SSRI-urile (citalopram, escitalopram, fluoxetină, sertralină), SNRI-urile (duloxetină, desvenlafaxină, venlafaxină) și, în special, antidepresivul noradrenergic atipic și serotoninergic specific (NaSSA) mirtazapină. Deoarece metodologia studiilor, caracteristicile eșantioanelor și rata studiilor pozitive s-au schimbat considerabil de-a lungul timpului , am controlat, de asemenea, covariate importante, cum ar fi centrul de studiu, programul de dozare, durata studiului, dimensiunea eșantionului, anul studiului, statutul de publicare și sponsorizarea. Deși inferioritatea amitriptilinei-placebo nu a rămas semnificativă (ICR 95% inclusiv zero, în pofida faptului că a indicat în continuare un răspuns mai scăzut), cu excepția cazului în raport cu mirtazapina-placebo, diferențele pentru trazodona-placebo în comparație cu noua generație de placebo au rămas semnificative (ICR 95% excluzând zero).

Constatările noastre sunt compatibile cu ipoteza conform căreia, din cauza nevătămării, evaluatorii de rezultate pot fi supraestimat diferența medie medicament-placebo pentru medicamentele antidepresive mai vechi amitriptilină și trazodonă. Alte studii susțin, de asemenea, punctul de vedere conform căruia dezvăluirea poate determina evaluări exagerate ale răspunsului pentru antidepresive în raport cu placebo. De exemplu, Khan și colegii săi au constatat că răspunsul mediu la tratamentele pentru depresie a fost mai mare atunci când evaluatorii de rezultate au fost nevăzuți. Meta-analiza realizată de Moncrieff și colegii au constatat că răspunsul la TCA-uri a fost slab în comparație cu placebo activ (d = 0,17). De asemenea, o meta-analiză realizată de Greenberg și colegii săi a constatat că răspunsul evaluat de clinician la TCA-uri a fost mic (d = 0,25) în studiile „blinder” cu trei brațe care conțineau un control activ pe lângă controlul placebo. Mai mult, în aceste studii cu trei brațe, răspunsul la TCA-uri a fost aproape de zero (d = 0,06) atunci când a fost evaluat cu auto-evaluarea pacienților, ceea ce sugerează că evaluatorii de rezultate văd diferențe între medicament și placebo pe care pacienții astfel evaluați nu le percep personal.

Constatările prezente sunt importante pentru interpretarea răspunsului comparativ la diferite antidepresive, așa cum a fost furnizat de Cipriani și colegii . În suplimentul lor, Cipriani și colegii au raportat că ajustarea pentru probabilitatea de a primi placebo a crescut răspunsul la amitriptilină de la OR = 2,13 la un OR surprinzător = 3,16 (creștere de 48%). În mod similar, pentru trazodonă, acest lucru a dus la o creștere de la OR = 1,51 la OR = 1,97 (creștere de 30%). Aceste constatări ilustrează în mod clar faptul că răspunsul mediu la tratament atât pentru amitriptilină, cât și pentru trazodonă crește substanțial atunci când acestea au fost comparate cu placebo într-un studiu cu două brațe, probabil pentru că includerea unei brațe placebo face mult mai ușor pentru evaluatorii de rezultate să detecteze ce participanți au primit medicamentul experimental decât într-un studiu controlat activ.

În concordanță cu ipoteza noastră conform căreia decelarea evaluatorilor de rezultate în studiile cu medicamente mai vechi distorsionează diferența medie dintre medicament și placebo, o meta-analiză a răspunsului placebo a arătat că răspunsul placebo mediu în 2005 a fost de peste două ori mai mare decât răspunsul placebo în 1980 atunci când a fost evaluat de către evaluatorii de rezultate. Cu toate acestea, nu s-a constatat nicio schimbare în timp pentru autoevaluările pacienților , ceea ce întărește din nou constatările noastre detaliate mai sus, conform cărora evaluatorii de rezultate evaluează diferențele dintre medicamente și placebo în mod diferit față de ceea ce percep personal pacienții . De asemenea, este important de subliniat faptul că, în timp ce răspunsul placebo a crescut considerabil în anii 1980 , începând cu aproximativ 1991, răspunsul mediu la placebo a rămas în mare parte constant, în jurul valorii de 35-40%, atunci când sunt luate în considerare schimbările în caracteristicile de proiectare a studiilor .

Nu vedem niciun motiv pentru a presupune că nu există o deobscuritate în studiile privind antidepresivele SSRI, SNRI sau NaSSA, deși se presupune că prejudecata este mai puțin pronunțată, deoarece medicamentele mai noi sunt mai bine tolerate decât TCA-urile . De exemplu, mirtazapina, care are un mod de acțiune dual unic ca antidepresiv noradrenergic și antidepresiv serotoninergic specific , are efecte sedative datorită afinității sale pentru receptorii de histamină la concentrații plasmatice scăzute . Cu toate acestea, acest efect antihistaminic este compensat la doze mai mari de creșterea transmisiei noradrenergice, ceea ce reduce efectul său sedant . Mirtazapina este, de asemenea, considerată ca având un risc mai mic de efecte adverse anticolinergice sau legate de serotonină, adesea asociate cu alte antidepresive (cum ar fi disfuncția sexuală, greața etc.), chiar mai mic decât cel al ISRS, și poate chiar îmbunătăți anumite efecte secundare atunci când este administrată împreună cu alte antidepresive .

Cu toate acestea, antidepresivele de nouă generație provoacă, de asemenea, efecte secundare , motiv pentru care ratele de abandon datorate evenimentelor adverse sunt mai mari pentru antidepresivele de nouă generație decât pentru placebo (dar, desigur, încă mai mici decât ratele de abandon ale antidepresivelor mai vechi) . Astfel, clinicienii experimentați pot fi în continuare capabili să ghicească în mod corect, dacă un participant primește placebo sau tratament activ. În concordanță, în reanaliza studiului Hypericum Depression Trial, Chen et al. au arătat că clinicienii au fost mai buni în a ghici corect placebo decât sertralină sau hypericum. În plus, efectele secundare au fost mai pronunțate în rândul participanților pentru care clinicienii au ghicit tratamentul activ (ceea ce indică o dereglare din cauza efectelor secundare), iar îmbunătățirile la tratamentul activ în raport cu placebo au fost mai mari atunci când clinicienii au ghicit tratamentul activ. Prin urmare, sugerăm că prejudecata de deconspirare este, de asemenea, o problemă în studiile cu antidepresive mai noi, deși este probabil mai puțin pronunțată decât în studiile cu antidepresivele mai vechi, mai slab tolerate.

În cele din urmă, este important de remarcat faptul că analiza noastră nu poate exclude pe deplin explicațiile alternative. De exemplu, în loc de unblinding, un alt motiv ar putea fi transformarea protocoalelor studiilor de-a lungul timpului. Pentru a numi doar un exemplu, criteriile de includere și excludere din studiile cu antidepresive au devenit mai restrictive de-a lungul timpului, ceea ce înseamnă că participanții la studii sunt din ce în ce mai puțin reprezentativi . Deși controlul pentru anul studiului reduce cu siguranță acest efect de confuzie în parte, nu îl poate elimina cu totul. Pentru a confirma ipoteza noastră, este necesar un studiu prospectiv preînregistrat. Având în vedere că efectele secundare care sunt observabile pentru un evaluator de rezultate chiar dacă nu sunt raportate de către pacient (de ex, uscăciunea gurii, tremurul, somnolența, somnolența) sunt, probabil, cele care cauzează unblinding, ar merita să se examineze dacă aceste efecte secundare specifice (în raport cu efectele secundare mai puțin detectabile, cum ar fi disfuncția sexuală și lipsa poftei de mâncare) conduc la identificarea corectă a tratamentului primit și dacă acestea sunt corelate negativ cu ratingurile de depresie în brațul placebo.

Principala implicație a studiului nostru este că unblinding-ul ar trebui să fie evaluat și raportat în mod sistematic în studiile cu antidepresive. Acest lucru ar permite să se controleze statistic efectele de dezorbire și, de asemenea, ar fi posibil să se efectueze un studiu de confirmare, așa cum s-a detaliat mai sus. Dacă ipoteza noastră se confirmă, aceasta ar implica faptul că placebo inert este un control slab și, prin urmare, utilizarea placebo activ ar trebui reconsiderată. O altă implicație ar fi că clasamentele de eficacitate bazate pe NMA trebuie interpretate cu prudență.

Limitări

O limitare a prezentei analize este că nu s-a bazat pe un protocol scris, ci doar a urmat constatările lui Naudet și ale colegilor .

O altă limitare inerentă prezentului set de date este că placebo-urile pot fi interpretate doar pe baza comparațiilor lor cu antidepresivele corespunzătoare de care sunt legate în rețea. Aici, ne-am concentrat pe placebo cu o singură comparație, deoarece placebo cu dublă comparație sunt greu de interpretat și, prin urmare, sunt prezentate doar în supliment. Prin urmare, trebuie ținut cont de faptul că 24% din studiile care includ și comparații duble nu au fost incluse în prezenta interpretare.

O altă limitare se referă la dovezile rezumate în această NMA specială pentru placebo, în sensul că toate comparațiile între placebo se bazează numai pe dovezi indirecte, și nu pe un amestec de comparații directe și indirecte, ca în cazul majorității antidepresivelor; deși, în cazul comparațiilor de tratamente mixte, o parte principală a dovezilor se bazează adesea și pe dovezi indirecte . Prin urmare, ipoteza consecvenței, care presupune că efectele între comparațiile directe și indirecte sunt aceleași, nu poate fi verificată. Deși, este imposibil în acest context placebo să se verifice această ipoteză, nu se poate fi sigur de validitatea comparațiilor, având în vedere că este posibil ca comparațiile indirecte să nu fie robuste și predispuse la vibrația efectelor .

O limitare metodologică este problema multiplicității în prezenta NMA. De obicei, modelele NMA standard nu iau în considerare comparațiile multiple în estimarea efectelor relative ale tratamentului, ceea ce ar putea duce la declarații exagerate și prea încrezătoare cu privire la efectele relative ale tratamentului. Prin urmare, prezenta analiză a aplicat aproximarea Bayesiană pentru a reduce această problemă descrisă de Efthimiou și White , unde efectele tratamentului sunt modelate ca fiind interschimbabile și, prin urmare, estimările sunt micșorate de la valori mari.

O limitare mai generală este aceea a dependenței de ipoteza similarității care presupune că toate studiile sunt suficient de similare pentru a fi grupate împreună. Cipriani et al. au considerat această ipoteză ca fiind validă, dar totuși unele caracteristici nemăsurate ar fi putut influența rezultatele noastre, cum ar fi diferențele dintre pacienții internați și cei din ambulatoriu sau orice alt surogat al severității depresiei la intrarea în studiu.

.