Cerebral amyloid angiopati-relaterad inflammation: Rapport om ett fall med mycket svår terapeutisk hantering

Abstract

Bakgrund. Cerebral amyloid angiopati-relaterad inflammation (CAA-ri) är resultatet av en autoimmun reaktion på beta-amyloidavlagringar i cerebrala kärl. Dess kliniska förlopp och komplikationer har sällan beskrivits i litteraturen. Fallrapport. Hos en patient som presenterade sig med delirium och vänster hemipares stöddes diagnosen CAA-ri av fyndet av förhöjda anti-amyloida autoantikroppar i cerebrospinalvätskan (CSF). Steroidbehandling gav betydande förbättringar i kliniska och undersökningsmässiga bedömningar, men efter två månader orsakade den akut respiratoriskt nödsyndrom. Efter att steroidbehandlingen avbrutits uppvisade patienten en snabbt progredierande demens, Guillain-Barrés syndrom, nya cerebrala ischemiska lesioner och trombos i höger cefaliska och subklaviära vener som behandlades med subkutant heparin. Efter en vecka avled patienten på grund av hjärnblödning. Slutsats. Detta fall tyder på försiktighet vid avbrytande av steroidbehandling och administrering av antitrombotisk behandling hos patienter med CAA-ri. CSF-sökning av anti-amyloida autoantikroppar kan vara till hjälp för att stödja diagnosen.

1. Introduktion

Cerebral amyloid angiopati-relaterad inflammation (CAA-ri) representerar samexistensen av cerebral amyloid angiopati (CAA) och inflammation och tros bero på ett autoimmunt svar på beta-amyloidavlagringar . Det har nyligen visats att anti-amyloid-β autoantikroppar i cerebral ryggmärgsvätska (CSF) är förhöjda under den akuta fasen av CAA-ri och att de återgår till kontrollnivå efter klinisk och radiologisk remission . Män och kvinnor är lika drabbade och insjuknandet sker i allmänhet i det sjunde decenniet. Kognitiva och beteendemässiga förändringar är de vanligaste symptomen, följt av fokala neurologiska tecken, huvudvärk och kramper . Dessa kliniska manifestationer är förknippade med asymmetriska lesioner i den vita substansen och med multipla kortikala-subkortikala mikroblödningar. CAA-ri är en reversibel orsak till progressiv demens, men mönstret av kortikala och subkortikala symtom, svårighetsgrad och progression har inte utvärderats ingående i de tillgängliga rapporterna. Eventuella komplikationer under uppföljningen, inklusive andra autoimmuna sjukdomar, har sällan rapporterats. Vi beskriver en patient med CAA-ri som utvecklade en allvarlig kortikal-subkortikal demens och allvarliga komplikationer som påverkade hans kliniska förlopp.

2. Fallrapport

En äldre man lades in på vår neurologiska intensivavdelning i maj 2013 på grund av plötsligt insjuknande i vänster hemipares och delirium. Neurologisk undersökning visade vänster hemipares, vänster homonym hemianopi, dysartri, rumslig och temporal desorientering, sensorisk afasi och psykomotorisk långsamhet.

CT-scanning visade hypodensitet i den vänstra occipitala regionen och i den högra mellersta cerebrala artärens territorium med hyperdensiteter i dess kontext tillsammans med kompression av den högra laterala ventrikeln. Blodprov visade endast en förhöjd erytrocytsedimentationshastighet (66 mm/h). Elektroencefalogrammet (EEG) visade förekomst av subkontinuerliga 1-2 Hz deltavågor och skarpa vågor, som var tydligare på höger sida (figur 1). MRT visade stora vita substanslesioner i höger hemisfär och vänster occipitallob på T2-viktade bilder och FLAIR-bilder (fluid-attenuated inversion recovery) som tyder på vasogena ödem. Gradient-recalled echo (GRE)-bilder visade förekomsten av kortikala och subkortikala mikroblödningar i den vita substansen i temporal-, parietal- och occipitalloberna på höger sida och i occipital- och parietalloberna i vänster hemisfär (figur 2). Undersökningen av cerebrospinalvätskan (CSF) visade lätt förhöjda proteinnivåer och celltal och inga tecken på infektion. CAA-ri misstänktes och fyndet av APO-E-genotyp ε4/ε4 stödde diagnosen. Koncentrationen av anti-amyloid β autoantikroppar i CSF var 55,9 ng/mL. Fysioterapi och kortikosteroidbehandling med Dexametason 24 mg/dag inleddes. Efter några dagar presenterade patienten ett fokalt motoriskt anfall på vänster sida och antiepileptisk behandling inleddes. Efter en månad förbättrades EEG och visade en normal alfa-rytm (figur 1), medan MRT visade en dramatisk förbättring av vasogena ödem tillsammans med mindre omfattande och mindre definitiva mikroblödningssignaler (figur 2). Koncentrationen av anti-amyloid β-autoantikroppar minskade till 49,9 ng/mL i CSF.

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Efter tjugo dagar skrevs patienten hem med steroidbehandling. Efter två veckor lades patienten in på återupplivningsrummet på grund av begynnande akut andningsnödsyndrom (ARDS). Steroidbehandlingen avbröts. Efter en vecka överfördes patienten till den neurologiska avdelningen. De kognitiva prestationerna hade försämrats avsevärt. MRT och EEG var oförändrade. Han uppvisade distal muskelsvaghet, frånvarande senreflexer och progressiv muskelatrofi. Elektromyografi bekräftade diagnosen Guillain-Barrés syndrom (GBS). Intravenöst immunglobulin (0,6 g/kg) påbörjades under fem dagar med en liten förbättring av patientens kliniska tillstånd.

Den kognitiva bedömningen med Mental Deterioration Battery (MDB), som utfördes efter två månader från symtomdebut, avslöjade temporal desorientering, allvarlig försämring av korttidsminnet och visuell-rymiska och exekutiva funktioner samt bristande uppmärksamhet. Dessutom var ordfindingssvårigheter uttalade och språkets innehåll blev vagt och meningslöst. Syntaxen i språkutgivningen var dålig (tabell 1). Efter fyrtio dagars inläggning skrevs patienten ut. Tio dagar senare uppvisade patienten en akut styrkeförlust i sin vänstra övre extremitet och en försämring av den kognitiva statusen och de funktionella färdigheterna. MDB visade en försämring av orientering, uppmärksamhet, visuell-spatiala uppgifter och exekutiva funktioner (tabell 1). Kugghjulsrigiditet, bradykinesi och amimia identifierades också, vilket tyder på begynnande parkinsonism. En ny MRT visade förekomsten av en ny kortikal-subkortikal ischemisk lesion i de högra parietala och occipitala regionerna, medan EEG avslöjade förekomsten av 1-2 Hz deltavågor och skarpa vågor på höger sida.

Steroidbehandling påbörjades på nytt med Dexametason 4 mg 4 mg två gånger dagligen, medan trombocythämmande medel undveks. Efter några dagar uppvisade patienten dock en trombos i höger cefaliska och subklaviära vener. Därför påbörjades subkutant Enoxaparin 4000 UI två gånger dagligen.

Efter en vecka utvecklade patienten höger hemiplegi och koma. En datortomografi visade ett stort intracerebralt hematom (diameter 8 × 6 cm) med tillhörande perilesionalt ödem, en förskjutning av mittlinjen på 2 cm och subfalcal herniation. Samma dag avled patienten.

3. Diskussion

CAA-ri är en allvarlig cerebrovaskulär sjukdom som drabbar äldre patienter . Diagnosen kan ställas utifrån kliniska data (subakut kognitiv försämring eller kramper, huvudvärk och encefalopati), förekomst av Apo-E ε4/ε4-genotyp, svar på steroidbehandling och MRT-utseende (asymmetriskt vasogent ödem på T2-bilder och multipla mikroblödningar på GRE-bilder) . CAA-ri är dock sannolikt underdiagnostiserad på grund av sin sällsynta förekomst . Enligt vår erfarenhet bör man vid förekomst av delirium i samband med stroke-liknande symtom utan adekvat förklaring på datortomografi utföra MRT med GRE-sekvenser. Upptäckten av asymmetrisk hyperintensiv signal i vit substans på T2-viktade bilder och av flera spridda kortikala eller subkortikala mikroblödningar på GRE-bilder är mycket förutsägande för CAA-ri.

Den differentialdiagnosen omfattar flera kliniska tillstånd. Posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) uteslöts på grund av patientens ålder och kliniska presentation, tillsammans med avsaknad av predisponerande tillstånd . Det har också noterats att patienter med PRES och patienter med icke-inflammatorisk CAA har symmetriska lesioner, medan patienter med CAA-ri har asymmetriska inflammatoriska lesioner, som hos vår patient. Mitokondriell encefalopati, laktacidos och stroke-liknande syndrom uteslöts på grund av den kliniska presentationen och patientens ålder.

Patientens kliniska presentation, blodundersökningar och lumbalpunktion gjorde att vi kunde utesluta meningoencefalit och vaskulit . Svaret på steroidbehandling och påvisandet av APO-E ε4/ε4-genotypen bidrog till att klargöra diagnosen. Dessutom stödde identifieringen av förhöjda anti-beta amyloidautoantikroppar i CSF ytterligare diagnosen. Nya studier har visat att CSF-nivåer av anti-beta amyloid-antikroppar kan vara ett giltigt verktyg för att diagnostisera CAA-ri. Förekomsten av hög titer av dessa autoantikroppar (över 32 ng/mL) i CSF tyder på den patofysiologiska mekanismen med en selektiv autoimmun reaktion mot cerebrovaskulära beta-amyloidavlagringar .

Orsaken till varför denna autoimmuna reaktion uppträder är inte väl klarlagd, även om den ses oftare hos patienter med APO-E ε4/ε4-genotyp .

De flesta fall av CAA-ri tycks vara kliniskt monofasiska vid behandling. Icke desto mindre kan återfall förekomma . I vårt fall tillskrevs återfallet ett tidigt avbrytande av steroidbehandling efter en månad, vilket berodde på att ARDS uppstod, även om det goda kliniska svaret också kunde ha föreslagit en avtrappning av steroidbehandlingen.

I vår patient bidrog CAA-ri till utvecklingen av en snabbt progredierande demens som kännetecknas av en allvarlig försämring av både kortikala och subkortikala funktioner. Även om nya rapporter visade på ett samband med Alzheimers sjukdom , är CAA-ri en reversibel orsak till demens och en tidig diagnos är därför grundläggande. Som redan rapporterats i litteraturen , visade vår patient en relevant förbättring med steroidbehandling och en efterföljande försämring efter att behandlingen avbrutits, vilket ytterligare tyder på behandlingens effektivitet.

Parkinsonism, som en komplikation till CAA-ri, har inte rapporterats i litteraturen. Uppkomsten av parkinsonism kan ha orsakats av utbredda lacunära infarkter i de basala ganglierna. Intressant nog var man hos vår patient tvungen att avbryta behandlingen med Dopaminagonist på grund av begynnande visuella hallucinationer.

De begynnande stroke-liknande symtomen, Parkinsonismen och den snabbt progredierande demenssjukdomen berodde också på nya kortikala-subkortikala ischemiska lesioner som troligen berodde på ocklusion i amyloidladdade kärl . Även om antitrombotisk behandling bör beaktas för att undvika ischemiska lesioner och komplikationer i samband med immobilisering, förhindrar den höga risken för intracerebral blödning vanligtvis dess användning.

Antitrombotiska medel undveks hos vår patient på grund av blödningsrisken, även efter det att MRT hade visat förekomsten av nya ischemiska lesioner. Trots sjukgymnastik blev patienten dock definitivt sängliggande efter att ARDS, GBS, stroke, parkinsonism och demens hade uppstått. Dessa störningar gynnade uppkomsten av subklavian venös trombos.

Efter en grundlig diskussion om förhållandet mellan risk och nytta, trots litteraturens förslag, beslutades det kollegialt att påbörja subkutan Enoxaparinbehandling.

Olyckligtvis utvecklade patienten efter några dagar en mycket stor intracerebral blödning och avled. Enligt vår mening ger samexistensen av amyloid angiopati och autoimmun vaskulit en mycket ökad risk för blödning. Även om vi inte känner till den exakta balansen mellan risk och nytta i enskilda fall, bör dessa behandlingar enligt vår mening användas med försiktighet även i närvaro av trombotiska komplikationer.

4. Slutsats

I detta fall, där den kliniska diagnosen bekräftades genom CSF-fynd av anti-beta amyloid-antikroppar, visade den noggranna uppföljningen att CAA-ri kan ge upphov till en snabbt progredierande om än reversibel demens och parkinsonism. Steroidbehandlingen bör inte avbrytas för tidigt för att förhindra återfall. Antitrombotisk behandling bör i möjligaste mån undvikas på grund av den höga blödningsrisken. Hos vår patient krävde dock förekomsten av lungkomplikationer, autoimmuna komplikationer och trombotiska komplikationer mycket svåra behandlingsval och ledde till döden.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.

Acknowledgment

Det är institutionen för biovetenskap, hälsovetenskap och miljövetenskap som har bidragit med medel.