Sigma-1-Rezeptor-Agonisten als Therapeutika für kognitive Beeinträchtigungen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen

Kognitive Beeinträchtigungen sind ein zentrales Merkmal von Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und psychotischer Depression. Die derzeit zur Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen eingesetzten Medikamente weisen erhebliche Einschränkungen auf, so dass die Suche nach wirksameren Therapien weiter anhält. Die Sigma-1-Rezeptoren des endoplasmatischen Retikulumproteins sind einzigartige Bindungsstellen im Gehirn, die eine starke Wirkung auf mehrere Neurotransmittersysteme ausüben. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Sigma-1-Rezeptoren sowohl bei der Pathophysiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen als auch bei der Wirkungsweise einiger Therapeutika, wie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Donepezil und Neurosteroiden, eine Rolle spielen. Unter den SSRI hat Fluvoxamin, ein potenter Sigma-1-Rezeptor-Agonist, die höchste Affinität zu Sigma-1-Rezeptoren. Sigma-1-Rezeptor-Agonisten verstärken das durch den Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzierte Neuritenwachstum in PC12-Zellen erheblich, eine Wirkung, die durch die Behandlung mit dem selektiven Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten NE-100 aufgehoben wird. Darüber hinaus wird die durch Phencyclidin (PCP) hervorgerufene kognitive Beeinträchtigung, die mit Tiermodellen der Schizophrenie in Verbindung gebracht wird, durch die subchronische Verabreichung von Sigma-1-Rezeptor-Agonisten wie Fluvoxamin, SA4503 (Cutamesin) und Donepezil deutlich verbessert. Diese Wirkung wird durch die gleichzeitige Verabreichung von NE-100 aufgehoben. Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie unter Verwendung des spezifischen Sigma-1-Rezeptor-Liganden SA4503 zeigt, dass Fluvoxamin und Donepezil an Sigma-1-Rezeptoren im gesunden menschlichen Gehirn binden. In klinischen Studien haben einige Sigma-1-Rezeptor-Agonisten, darunter Fluvoxamin, Donepezil und Neurosteroide, kognitive Beeinträchtigungen und klinische Symptome bei neuropsychiatrischen Erkrankungen verbessert. In diesem Artikel werden die jüngsten Erkenntnisse über Sigma-1-Rezeptor-Agonisten als potenzielle Therapeutika für die Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei Schizophrenie und psychotischer Depression vorgestellt.