Sigma-1 receptor agonists as therapeutic drugs for cognitive impairment in neuropsychiatric diseases

認知機能障害は統合失調症や精神病性うつなどの精神神経疾患患者の中核的特徴であり、このような患者には認知機能障害に対する治療薬が必要である。 現在、認知機能障害の治療に用いられている薬剤には大きな限界があり、より効果的な治療法の模索が続けられている。 小胞体タンパク質のシグマ1受容体は、脳内のユニークな結合部位であり、複数の神経伝達系に強力な作用を及ぼす。 シグマ1受容体は、精神神経疾患の病態生理や、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、ドネペジル、神経ステロイドなどの治療薬の作用機序に関与しているという証拠が蓄積している。 SSRIの中でも、強力なシグマ1受容体アゴニストであるフルボキサミンは、シグマ1受容体に最も高い親和性を有している。 シグマ1受容体作動薬は、PC12細胞の神経成長因子（NGF）誘発神経突起伸長を大きく増強するが、この効果は選択的シグマ1受容体拮抗薬NE-100で処理すると拮抗される。 さらに、統合失調症の動物モデルに関連するフェンシクリジン（PCP）誘発の認知障害は、フルボキサミン、SA4503（クタメシン）、ドネペジルなどのシグマ1受容体作動薬の亜慢性投与によって著しく改善されることがわかった。 この効果は、NE-100の同時投与により拮抗する。 シグマ1受容体の特異的リガンドであるSA4503を用いたポジトロン断層法（PET）研究により、フルボキサミンとドネペジルが健常人の脳でシグマ1受容体に結合することが証明されています。 臨床研究において、フルボキサミン、ドネペジル、神経ステロイドを含むいくつかのシグマ-1受容体作動薬は、認知障害や精神神経疾患の臨床症状を改善することが確認されている。 本稿では、統合失調症や精神病性うつ病における認知機能障害の治療薬としてのシグマ-1受容体作動薬に関する最近の知見を概説する。