Agonistas del receptor Sigma-1 como fármacos terapéuticos para el deterioro cognitivo en enfermedades neuropsiquiátricas
El deterioro cognitivo es una característica fundamental de los pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión psicótica. Los fármacos que se utilizan actualmente para tratar el deterioro cognitivo tienen importantes limitaciones, por lo que la búsqueda de terapias más eficaces sigue siendo activa. Los receptores sigma-1 de la proteína del retículo endoplásmico son lugares de unión únicos en el cerebro que ejercen un potente efecto sobre múltiples sistemas neurotransmisores. Las pruebas acumuladas sugieren que los receptores sigma-1 desempeñan un papel tanto en la fisiopatología de las enfermedades neuropsiquiátricas como en la acción mecánica de algunos fármacos terapéuticos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), el donepezilo y los neuroesteroides. Entre los ISRS, la fluvoxamina, un potente agonista de los receptores sigma-1, es el que tiene mayor afinidad por los receptores sigma-1. Los agonistas de los receptores sigma-1 potencian en gran medida el crecimiento de las neuritas inducido por el factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células PC12, un efecto que es antagonizado por el tratamiento con el antagonista selectivo del receptor sigma-1 NE-100. Además, el deterioro cognitivo inducido por la fenciclidina (PCP), asociado a modelos animales de esquizofrenia, mejora significativamente con la administración subcrónica de agonistas del receptor sigma-1 como la fluvoxamina, el SA4503 (cutamesina) y el donepezilo. Este efecto se antagoniza con la coadministración de NE-100. Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) que utiliza el ligando específico del receptor sigma-1 SA4503 demuestra que la fluvoxamina y el donepezilo se unen a los receptores sigma-1 en el cerebro humano sano. En estudios clínicos, algunos agonistas de los receptores sigma-1, como la fluvoxamina, el donepezilo y los neuroesteroides, mejoran el deterioro cognitivo y los síntomas clínicos de las enfermedades neuropsiquiátricas. En este artículo, se revisan los hallazgos recientes sobre los agonistas del receptor sigma-1 como posibles fármacos terapéuticos para el tratamiento del deterioro cognitivo en la esquizofrenia y la depresión psicótica.