Agonisté receptoru Sigma-1 jako terapeutika kognitivních poruch u neuropsychiatrických onemocnění

Kognitivní poruchy jsou základním rysem pacientů s neuropsychiatrickými onemocněními, jako je schizofrenie a psychotická deprese. Léky používané v současné době k léčbě kognitivních poruch mají značná omezení, což zajišťuje, že hledání účinnějších terapií zůstává aktivní. Receptory sigma-1 proteinu endoplazmatického retikula jsou jedinečná vazebná místa v mozku, která mají silný účinek na více neurotransmiterových systémů. Hromadící se důkazy naznačují, že sigma-1 receptory hrají roli jak v patofyziologii neuropsychiatrických onemocnění, tak v mechanismu působení některých terapeutických léčiv, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), donepezil a neurosteroidy. Mezi SSRI má fluvoxamin, silný agonista sigma-1 receptorů, nejvyšší afinitu k sigma-1 receptorům. Agonisté receptoru sigma-1 výrazně zesilují růst neuritů indukovaný nervovým růstovým faktorem (NGF) v buňkách PC12, což je účinek, který je antagonizován léčbou selektivním antagonistou receptoru sigma-1 NE-100. Kromě toho se kognitivní porucha vyvolaná fencyklidinem (PCP), spojená se zvířecími modely schizofrenie, významně zlepšuje subchronickým podáváním agonistů receptoru sigma-1, jako jsou fluvoxamin, SA4503 (cutamesin) a donepezil. Tento účinek je antagonizován současným podáváním NE-100. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) s použitím specifického ligandu sigma-1 receptoru SA4503 prokázala, že fluvoxamin a donepezil se vážou na sigma-1 receptory ve zdravém lidském mozku. V klinických studiích někteří agonisté sigma-1 receptorů, včetně fluvoxaminu, donepezilu a neurosteroidů, zlepšují kognitivní poruchy a klinické příznaky u neuropsychiatrických onemocnění. V tomto článku podáváme přehled nejnovějších poznatků o agonistech sigma-1 receptorů jako potenciálních terapeutických lécích pro léčbu kognitivních poruch u schizofrenie a psychotické deprese.