Les agonistes du récepteur Sigma-1 en tant que médicaments thérapeutiques pour les troubles cognitifs dans les maladies neuropsychiatriques

Les troubles cognitifs sont une caractéristique essentielle des patients atteints de maladies neuropsychiatriques telles que la schizophrénie et la dépression psychotique. Les médicaments actuellement utilisés pour traiter les troubles cognitifs présentent des limites importantes, ce qui fait que la recherche de thérapies plus efficaces reste active. Les récepteurs sigma-1 de la protéine du réticulum endoplasmique sont des sites de liaison uniques dans le cerveau qui exercent un effet puissant sur de multiples systèmes de neurotransmetteurs. Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que les récepteurs sigma-1 jouent un rôle à la fois dans la physiopathologie des maladies neuropsychiatriques et dans le mécanisme d’action de certains médicaments, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le donépézil et les neurostéroïdes. Parmi les ISRS, la fluvoxamine, un puissant agoniste des récepteurs sigma-1, présente la plus grande affinité pour ces derniers. Les agonistes des récepteurs sigma-1 potentialisent considérablement la croissance des neurites induite par le facteur de croissance des nerfs (NGF) dans les cellules PC12, un effet qui est antagonisé par le traitement avec l’antagoniste sélectif des récepteurs sigma-1 NE-100. En outre, la déficience cognitive induite par la phencyclidine (PCP), associée à des modèles animaux de schizophrénie, est considérablement améliorée par l’administration subchronique d’agonistes des récepteurs sigma-1 tels que la fluvoxamine, le SA4503 (cutamesine) et le donépézil. Cet effet est antagonisé par la co-administration de NE-100. Une étude de tomographie par émission de positrons (TEP) utilisant le ligand spécifique des récepteurs sigma-1 SA4503 démontre que la fluvoxamine et le donépézil se lient aux récepteurs sigma-1 dans le cerveau humain sain. Dans les études cliniques, certains agonistes des récepteurs sigma-1, dont la fluvoxamine, le donépézil et les neurostéroïdes, améliorent les troubles cognitifs et les symptômes cliniques des maladies neuropsychiatriques. Dans cet article, nous passons en revue les découvertes récentes sur les agonistes des récepteurs sigma-1 en tant que médicaments thérapeutiques potentiels pour le traitement des troubles cognitifs dans la schizophrénie et la dépression psychotique.