Sigma-1 receptor agonisták mint a neuropszichiátriai betegségek kognitív károsodásának terápiás gyógyszerei

A kognitív károsodás a neuropszichiátriai betegségekben, például skizofréniában és pszichotikus depresszióban szenvedő betegek egyik fő jellemzője. A kognitív károsodás kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek jelentős korlátokkal rendelkeznek, ami biztosítja, hogy a hatékonyabb terápiák keresése továbbra is aktív marad. Az endoplazmatikus retikulum fehérje szigma-1 receptorai olyan egyedi kötőhelyek az agyban, amelyek erős hatást gyakorolnak több neurotranszmitter rendszerre. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a szigma-1 receptorok szerepet játszanak mind a neuropszichiátriai betegségek patofiziológiájában, mind egyes terápiás gyógyszerek, például a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k), a donepezil és a neuroszteroidok mechanisztikus hatásában. Az SSRI-k közül a fluvoxamin, egy erős szigma-1 receptor agonista, rendelkezik a legnagyobb affinitással a szigma-1 receptorokon. A szigma-1 receptor agonisták nagymértékben fokozzák a PC12 sejtekben az idegnövekedési faktor (NGF) által indukált neuritok kinövését, és ezt a hatást a szelektív szigma-1 receptor antagonistával, a NE-100-mal történő kezelés antagonizálja. Továbbá a szkizofrénia állatmodelljeivel összefüggő, fenciklidin (PCP) által kiváltott kognitív károsodást jelentősen javítja a sigma-1 receptor agonisták, például a fluvoxamin, az SA4503 (cutamesin) és a donepezil szubkrónikus adagolása. Ezt a hatást a NE-100 együttes alkalmazása antagonizálja. Az SA4503 specifikus szigma-1 receptor ligandummal végzett pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálat kimutatta, hogy a fluvoxamin és a donepezil kötődik a szigma-1 receptorokhoz az egészséges emberi agyban. Klinikai vizsgálatokban egyes szigma-1 receptor agonisták, köztük a fluvoxamin, a donepezil és a neuroszteroidok javítják a kognitív károsodást és a klinikai tüneteket neuropszichiátriai betegségekben. Ebben a cikkben áttekintjük a szigma-1 receptor agonistákkal, mint a skizofrénia és a pszichotikus depresszió kognitív károsodásának kezelésére szolgáló potenciális terápiás gyógyszerekkel kapcsolatos legújabb eredményeket.