アルマゲート 臨床的および生化学的レビュー Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

レビュー記事

Year : 2020年｜第7巻｜第1号｜ページ：4-9

Almagate: A clinical and biochemical review
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Department of Surgery, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Department of Medicine, Seth G. S. Medicine. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
3 Department of Gastro-Liver Hospital, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, India
4 Department of Pharmacology, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, インド

通信先:
Dr. Kavita Joshi
Department of Medicine, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Parel, Mumbai, Maharashtra.
インド

支援元。 なし、利益相反。 なし

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DOI: 10.4103/jhrr.DI: 10.4107/jhrr.DI: 10.4103/jhrr.DI: 10.4107/jhrr.JHRR_4_20

Almagate is a crystalline hydrated aluminum-magnesium hydroxycarbonate containing antacid with a unique rigid lattice structure. 前臨床試験および臨床試験の結果から、アルマゲートは水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、マガルドレートと比較して、pH3～5の緩衝能力を持つ高い酸中和能（ANC）を有し、より長い期間有効であることが示されている。 アルマゲートはin vitroの試験で2分以内にpH4を達成することが報告されています。 また、ロゼット-ライス時間が長く、pH3での胆汁酸吸着能を有する緩衝能も報告されており、ペプシンに対する阻害活性も有している。 過アルカリ化を起こさず、リバウンド酸性のリスクも低い。 アルマゲートは、水酸化アルミニウム（1200ppm）、水酸化マグネシウム（1100ppm）、マガルドレート（360ppm）に比べて、固有ナトリウム量が25ppmと最も少ないことがわかった。 水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、マガルドレートと異なり、アルマゲートは胃内pHが上昇しても酸を希釈する能力を維持する。 本稿では、アルマゲートの臨床的、非臨床的、および生化学的特性について紹介する。 水酸化アルミニウム、抗潰瘍剤、胃酸、水酸化マグネシウム

How to cite this article:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate.を引用する。 臨床的および生化学的レビュー。 J Health Res Rev 2020;7:4-9

How to cite this URL:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate.このURLの引用方法。 臨床的および生化学的レビュー。 J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Available from: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Introduction

制酸剤は胃の分泌物の酸度を下げたり中和するためによく使用されています。 胃酸過多は、主に塩酸の過剰産生によって引き起こされるが、他の発酵酸も寄与している場合がある。 市販の制酸剤には、消化不良、消化不良、胸やけなどの症状を緩和する目的で使用されるものがいくつかある。 ヒスタミンH2受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬（PPI）など様々な治療法があり、消化器疾患でも日常的に処方されています。
消化不良やその他の消化器症状を持つ患者において、制酸剤は他の抗消化器系薬剤と比較して速やかに緩和し、費用対効果が高く、長期管理に使用できることはよく知られていることです。 また、制酸剤には潰瘍治癒作用があり、全身作用ではなく局所作用であるため、妊娠中でも安全に使用できることが示されています。 理想的な制酸剤は、（a）高い酸中和能（ANC）を持ち、酸を速やかに希釈すること、（b）中和しすぎて再び酸性にならないこと、（c）pH3-5の緩衝能力を持ち、より長く効果が持続すること、である。 (d) pH4で70％以上のペプシンが活性を維持するため、ペプシン阻害活性を有すること (e) 逆流した胆汁酸を腸肝循環に影響を与えずに吸着すること (f) 低ナトリウムであり、ナトリウム制限のある患者には長期間の使用は難しいかもしれないこと。
アルマゲートは、1980年代に初めて報告された結晶性の水和アルミニウム-マグネシウムヒドロキシカーボネート含有制酸剤で、炭酸カルシウムや水酸化アルミニウムなどの他の制酸剤よりも高いANCを持っていることが示されている,,,,． Almagateは現在、ハンガリー、韓国、スペイン、その他ヨーロッパ数カ国で販売されています。 このレビューでは、アルマゲートの臨床、非臨床、および生化学的特性を紹介します。 アルマゲートの経験式はAl2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2Oである。 結晶構造は、マグネシウムがアルミニウムに置き換わったブルッカイト層（3：1）が負に帯電した層を挟んでおり、他の関連する制酸剤と比較してユニークなものである。 分子量は314.984g/mol、分子式はCH11AlMg3O12です。

Figure 1: Almagate (CH11AlMg3O12) Click here to view

Almagateは硬い結晶格子構造を持っており、最適な酸中和能力と長期安定性があることが分かった。 また、制酸活性の評価では、アルマゲートは迅速な中和速度と高い酸消費能力を有することが示された。

薬物動態特性

アルミゲートが吸収されないことから、その他のすべての薬物動態パラメータは決定することは不可能であった。 アルマゲートは、4g/kgまでの高用量を反復投与しても、マグネシウムやアルミニウムの血清レベルが基礎値より上昇しないことから、非全身制酸剤であると考えられる。 イヌでは0.27g/kgの投与でアルミニウムとマグネシウムイオンの有意でない増加が報告されているが、0.135g/kgの投与では有意でない。

薬理特性

Almagate で行われた薬理試験 in vitro、非臨床および臨床試験では、有効な制酸剤としてその有用性が確認されています。
アルマゲートは、ハイドロタルサイトやマガルドレートなどの他の結晶性水酸化アルミニウムマグネシウム誘導体と比較して、高い割合の酸を中和するために迅速に作用する能力を持ち、長期にわたって胃のpHを3～5の酸性領域に制御することが確認されました。 また、胆汁酸を吸着する能力を持ち、ナトリウム含有量が少ないため、ペプシンに対する阻害活性がある。 水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの非晶質ゲルや共ゲル、ヒドロキシカーボネートよりも中和速度や酸消費能が優れています。 さらに、アルマゲートはpHが上昇しても制酸作用を維持することが示されている。
全酸消費量ANCは中和できる酸の量である。 ANCの値が高いほど、制酸剤の酸を希釈する能力が高いことになります。 ANCはin vitro実験による逆滴定法で推定されます。
米国薬局方（USP）の標準試験で、アルマゲートは28.3mEq HCl/gのANC値を示し、マガルドレート（24mEq HCl/g）より高いことが分かっています。

表1 各種制酸剤の酸中和能の比較

ANC値を推定する静的USP法より好ましい動的試験は、胃のpH変化とこのpH変化中の制酸剤のANCを模したものである。 すべての制酸剤はpH2で有意なANC値を維持するが、pHが4まで進むと、水酸化アルミニウムとマガルドレートは著しくANCを失う。しかし、アルマゲートは17.3mEq HCl/g のANCを維持する .

表2 各種制酸剤のpH別の酸中和能

反応時間t90、t50はpH2、pH3、pH4で酸の90%、50%を希釈する時間を示す。 長時間効果があるようにpHが高くても反応時間が長くならないことが必要である。 マガルドレート、水酸化マグネシウム、アルミニウム-マグネシウムトリシリケートでは、t90はpH2、pH3、pH4で著しく増加するが、アルマゲートでは、pH2、pH3では安定であるが、pH4で著しく増加することがわかる。 pH2、pH3、pH4での反応時間（t90とt50）
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pHプロファイル試験
水酸化マグネシウムと水酸化炭酸マグネシウムは過アルカリ化を引き起こしpH5以上に上昇させます。 また、制酸剤が模擬胃液のpHを3～5に維持する時間であるロゼット-ライスタイムが短いです。 4227＞アルマゲートとマガルドレートは、ロゼット-ライス時間や緩衝能が長いと報告されています。 アルマゲートはマガルドレート、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムと比較して高いANC値を持つ。

Table 4: pH-profile and buffering capacity parameters Click here to view

Time/pH profile of almagate (Holbert’s test)
almagate increases the pH within 2 min and maintaining the range of 3-5 pH for the longer duration …

図2 アルマゲートの時間/pHプロファイル（ホルベルト試験） Click here to view

ペプシンへの作用
アルマゲートはペプシン活性を10分で5％に低下し80分後90％が再活性化していることがわかる。
胆汁酸に対する作用
胆汁酸はpH3では吸着するがpH7では吸着しない。
ナトリウム含量
水酸化アルミニウム（1200ppm）、水酸化マグネシウム（1100ppm）、マグナル酸（360ppm）と比較して、アルマゲートはナトリウム含量（<25 ppm）が最も少ないことが示された。

表5: 各種制酸剤のナトリウム含有量 クリック

非臨床試験

幽門結節のあるラットにおいて, アルマゲート（125-500 mg/kg）は水酸化アルミニウムよりもpHを上げ、分泌される胃液の総酸性を減少させるが、分泌量に影響を与えないという優位性が確立された。 Espluguesらの研究では、アルマゲートはエタノールによるラット胃粘膜損傷モデルを予防することが示されました。
Nagyらの研究では、アルマゲートはプロスタグランジン（PG）の粘膜生成とフリーラジカル消去によりラット胃粘膜に強力な胃粘膜保護作用を持つことが示されました。 ラットを用いた別の研究では、アルマゲートの抗潰瘍活性は、胃内容物のpHで胆汁酸を捕捉して不活性化する能力に起因すると考えられ、この効果は胃炎、消化性潰瘍および関連疾患の治療における酸中和特性に有益であることが強調されている。 ヒスタミン誘発性酸分泌ラットモデルにおいて、アルマゲートと水酸化アルミニウムのANCを比較した研究では、水酸化アルミニウムと比較して、アルマゲートは8倍高いANCを有することが示された。 さらに、実験開始時にアルマゲートの方が速やかにpH4まで中和されることも明らかになった。 したがって、アルマゲートは、酸分泌過多の条件下で胃内容物の酸性度を低下させる迅速な活性を持つ強力な薬剤である。 Beckettらは、アルマゲートが幽門結紮したラットのpHを上昇させる作用が水酸化アルミニウムより有意に強く、水酸化アルミニウムと異なりpH2でもペプシン活性を阻害することを明らかにした。

臨床試験

pentagastrinを用いて過酸を誘発した健康なヒトボランティアを含む試験で、アルマゲートの中和力を水酸化アルミニウムのそれと比較検討した。 胃の吸引液の滴定酸量は、アルマゲート（1g）の方が同量の水酸化アルミニウム（87.5％ vs. 45.1％, P < 0.01）より有意に高い減少率を示しました。 同様に、胃液サンプル中のペプシンタンパク質分解活性を、アルマゲートは58.9%減少させることができたが、水酸化アルミニウムは27.5%しか減少させなかった。 さらに、アルマゲートの中和作用は、標準的な制酸剤（30分）よりも長時間（90分）持続し、ヒトにおけるこれらの研究は、in vitroおよびin vivoの前臨床実験の知見を確認しました。
Yuanらによる最近の研究において、Almagateは、胃液中のペプシンのタンパク質分解活性を58.9％減少させました。 Yuanらによる最近の研究では、59人の出血性慢性放射線性直腸炎（CRP）患者に対する新規アルマゲート浣腸の短期および長期の有効性を評価した結果、アルマゲート浣腸はスクラルファートと比較して新規の有効、迅速、かつ忍容性のある方法であることが示されました。 Reyらが12人の健康なボランティアを対象に行った研究では、発泡性ラニチジンはアルマゲートと同様に速く胃内pHに影響を与えるが、アルカリ化の持続時間はアルマゲートよりも長く、空腹時および食後のいずれの状態でもアルカリ化の持続時間はアルマゲートの方が長いことが示された。 Hunyadyらは、10人の健康なボランティアを対象に胃内pH測定を行い、同量の錠剤と比較した場合、アルマゲート懸濁液の方がより効果的であることを見いだしました。 胃食道逆流症患者21名を対象とした無作為化単盲検クロスオーバー試験において、アルマゲートはアルギン酸制酸剤と比較して、逆流エピソードの数、食道露出時間、最長エピソード時間、逆流指数、pH>4.0の胃内時間を有意に改善することが明らかになりました。 López-Herceらによって実施されたプロスペクティブ・ランダム化比較試験において、上部消化管出血は重症の小児における重要な合併症であることが示された。 165名の小児を無治療群、ラニチジン群、スクラルファート群、アルマゲート群の4群に分けた。 消化管出血の発生率は、無投与群20％、アルマゲート投与群5.7％、ラニチジン投与群8.5％、スクラルファート投与群2.8％でした。
単盲検前向き無作為並行多施設臨床試験では、活動性の十二指腸潰瘍患者332人を対象にアルマゲートの臨床効果および考えられる副作用を検討しました。 その結果，潰瘍の累積治癒率および愁訴の軽減は，比較的低用量（3 g/日 vs. 6 g/日）のalmagate単剤およびcimetidine単剤で同等に達成できることが明らかとなった。 また，アルマゲート錠と懸濁液は，同等の臨床的効力と副作用を示した。 十二指腸潰瘍患者を対象としたアルマゲート錠のヒトでの忍容性および薬力学的試験の結果、用量にもよるが、胃内容物の酸度を迅速かつ恒久的に低下させ、血清ガストリン濃度を中等度かつ短時間だけ上昇させることが確認された。 アルマゲートとシメチジンの併用による効果としては、十二指腸潰瘍の治癒を促進し、不定愁訴を停止させることが挙げられます。 内視鏡的に十二指腸潰瘍が確認された患者169名を対象とした多施設共同臨床試験において、胃捻転の治療にアルマゲートを投与した結果、一過性の副作用（下痢、吐き気、便秘）は少なく、全体的に良好な忍容性を示し、84％が本剤を好むことが示唆されました。健康なボランティアにおいて、アルマゲートは水酸化アルミニウム（45.1%）と比較して滴定酸の減少率が高く（87.5%）、標準的な制酸剤（30分）と比較して中和効果がより長く（90分）持続することが示されました。 ペプシンのタンパク質分解活性は、水酸化アルミニウムと比較して、アルマゲートでより顕著に低下することが報告されています。 これらの観察は、in vitroおよびin vivoの前臨床実験による同様の観察を裏付けるものです。
アルマゲートは、他の結晶性制酸剤（マガルドレート）およびアルミニウム-水酸化マグネシウム共ゲルと比較して、ペプシンなどのポリペプチドの存在下でより多くの酸中和活性を示したのです。

安全性及び使用上の注意

In vivo試験では、3g/kgまでのアルマゲートの経口投与では中枢、自律神経、体神経系への影響は認められませんでした。 同様に、500mg/kgの用量は、麻酔した猫の心血管系やアゴニスト薬物に対する血圧反応に影響を与えなかった . アルマゲートは、高マグネシウム血症発生の危険性が高くなるため、重度の腎機能障害患者に使用した場合、副作用が発生する。 低リン酸塩食の患者では、過剰投与や通常量であってもリン酸塩の枯渇を引き起こし、骨吸収の亢進や高カルシウム尿症を伴い、骨軟化症のリスクを伴うことがある。 肝機能障害のある患者における用法・用量の調節に関する臨床試験データはない。 アルマゲートは、必要であれば医師の監督のもとで妊娠中でも使用することができます。 臨床試験では、アルマゲート治療により、下痢、吐き気、便秘などの一般的な副作用が生じました。 アルマゲートは、胃のpHを上昇させ、崩壊、溶解、溶解度、イオン化、胃排出時間を変化させることにより、薬物を妨害する可能性があります。

用法・用量

欧州諸国においてタブレットおよびサスペンションが販売されています。 成人には1回大さじ1杯7.5mL（1g）を1日3回、食後半時間から1時間を目安に直接またはコップ半分の水で希釈して投与します。 6～12歳の小児には、成人の処方量の半分を投与すること。
2015年にインドで承認されました。 インドではシメチコンとオキセタカインとの合剤が承認されています。 国際的には韓国、スペイン、ハンガリーでアルマゲートが承認されています。

まとめ

制酸剤は消化不良や他の胃腸症状の管理で明確な位置を占めています。 即効性や長期間の安全性が証明されているなどの特性はあるものの、臨床的に重要な特性を持つ理想的な制酸剤は、消化不良の効率的な管理のために必要であろう。 格子構造の制酸剤であるアルマゲートは、高いANCを有し、急速に酸を希釈することができます。 アルマゲートは、ロゼット-ライス時間が長いため、過アルカリ化やリバウンド酸性のリスクが低く、pH3-5でより長く作用することがin vitro試験で報告されている。 ペプシンやポリペプチドの存在によって作用が左右されることはありません。 pH4-5でペプシンの活性を著しく低下させる。 アルカリ性では胆汁酸を吸着しないので、胆汁の肝内循環に影響を与える。 アルマゲートは、制酸剤の中で最も低い固有ナトリウムを含むと考えられている。 アルマゲートは、ヨーロッパや韓国で30年以上制酸剤として使用されている。 しかし、他の制酸剤との比較臨床試験が必要である。
資金援助およびスポンサー
なし。

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