Almagate: A clinical and biochemical review Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

REVIEW ARTICLE

Year : 2020 | Volume : 7 | Issue : 1 | Page : 4-9

Almagate: A clinical and biochemical review
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Department of Surgery, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Department of Medicine, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, Indie
3 Department of Gastroenterology, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, India
4 Department of Pharmacology, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, Indie

Adres do korespondencji:
Dr. Kavita Joshi
Department of Medicine, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Parel, Mumbai, Maharashtra.
Indie

Source of Support: Brak, Konflikt interesów: Brak

Check

DOI: 10.4103/jhrr.JHRR_4_20

Almagate jest krystalicznym uwodnionym glinowo-magnezowym hydroksywęglanem zawierającym lek zobojętniający o unikalnej sztywnej strukturze sieciowej. Obserwacje z badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że almagat ma wyższą zdolność neutralizowania kwasów (ANC) ze zdolnością buforowania w pH 3-5, co czyni go skutecznym przez dłuższy czas w porównaniu z wodorotlenkiem glinu, wodorotlenkiem magnezu i magaldratem. Almagate osiąga pH 4 w ciągu 2 minut, jak wykazały badania in vitro. Wykazano, że ma dłuższy czas Rossetta-Rice’a i zdolność buforowania z możliwością adsorpcji kwasów żółciowych przy pH 3. Posiada również aktywność hamującą wobec pepsyny. Nie powoduje nadmiernej alkalizacji, a ryzyko wystąpienia kwasowości z odbicia jest niewielkie. Stwierdzono, że Almagate ma najniższą wewnętrzną zawartość sodu 25 ppm w porównaniu z wodorotlenkiem glinu (1200 ppm), wodorotlenkiem magnezu (1100 ppm) i magaldratem (360 ppm). W przeciwieństwie do wodorotlenku glinu, wodorotlenku magnezu i magaldratu, almagate zachowuje zdolność do rozcieńczania kwasu nawet przy wzrastającym pH żołądka. W niniejszym przeglądzie przedstawiono kliniczne, niekliniczne i biochemiczne właściwości almaginianu.

Słowa kluczowe: Aluminum hydroxide, anti-ulcer agents, gastric acid, magnesium hydroxide

How to cite this article:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: Przegląd kliniczny i biochemiczny. J Health Res Rev 2020;7:4-9

Jak cytować ten URL:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: A clinical and biochemical review. J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Available from: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Wstęp

Antacydy są powszechnie stosowane w celu zmniejszenia lub neutralizacji kwasowości wydzieliny żołądkowej. Kwasowość żołądka jest spowodowana głównie przez nadmiar produkcji kwasu solnego, jednak inne kwasy fermentacyjne mogą również przyczynić się do tego. Istnieje kilka dostępnych bez recepty preparatów zobojętniających kwas żołądkowy, które są stosowane w leczeniu objawowym niestrawności, niestrawności i zgagi. Dostępne są różne opcje leczenia, w tym antagonista receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej (PPIs), które są również rutynowo przepisywane w przypadku dolegliwości żołądkowo-jelitowych.
Jest dobrze znanym faktem, że u pacjentów z dyspepsją i innymi objawami żołądkowo-jelitowymi leki zobojętniające są dobrze tolerowane z szybką ulgą, są opłacalne i mogą być stosowane do długoterminowego zarządzania w porównaniu z innymi środkami przeciwwydzielniczymi. Wykazano również, że leki zobojętniające mają właściwości gojące wrzody i mogą być bezpiecznie stosowane w czasie ciąży ze względu na ich działanie miejscowe, a nie ogólnoustrojowe, Idealny lek zobojętniający powinien: a) mieć wysoką zdolność neutralizowania kwasu (ANC) i szybko rozcieńczać kwas; b) nie powodować nadmiernej neutralizacji prowadzącej do kwasowości z odbicia; c) mieć zdolność buforowania w zakresie pH 3-5, tak aby był skuteczny przez dłuższy czas; (d) ma aktywność hamowania pepsyny, ponieważ ponad 70% pepsyny pozostaje aktywne w pH 4; (e) adsorbuje kwas żółciowy w refluksie bez wpływu na jego krążenie jelitowo-wątrobowe; oraz (f) ma niską zawartość sodu, co może stanowić wyzwanie przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów z ograniczeniem sodu.
Almagate, po raz pierwszy opisany w latach 1980, jest krystalicznym uwodnionym glinowo-magnezowym hydroksywęglanem zawierającym kwas żołądkowy, który, jak wykazano, ma wyższy ANC niż inne kwasy żołądkowe, takie jak węglan wapnia i wodorotlenek glinu.,, Almagate jest obecnie dostępny na Węgrzech, w Korei Południowej, Hiszpanii i kilku innych krajach europejskich. W niniejszym przeglądzie przedstawiono kliniczne, niekliniczne i biochemiczne właściwości almagatu.

Właściwości biochemiczne

Almagat jest krystalicznym uwodnionym hydroksywęglanem glinowo-magnezowym. Wzór empiryczny almagatu to Al2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2O. Struktura krystaliczna ma warstwy brucytu, w których magnez jest zastąpiony przez aluminium (3:1), przekładane ujemnie naładowanymi warstwami, co czyni go wyjątkowym w porównaniu z innymi pokrewnymi środkami zobojętniającymi. Jego masa cząsteczkowa wynosi 314,984 g/mol, a wzór cząsteczkowy to CH11AlMg3O12. przedstawia strukturę chemiczną almagate.

Rysunek 1: Struktura chemiczna almagatu (CH11AlMg3O12) Kliknij tutaj, aby zobaczyć

Almagat ma sztywną strukturę sieci krystalicznej, która zapewnia zdolność do optymalnej neutralizacji kwasu i długotrwałą stabilność.
Ocena profilu termicznego almagatu ujawnia, że jest on stabilny w różnych temperaturach. Ponadto, ocena aktywności przeciwkwasowej wykazała, że almagat ma szybką szybkość neutralizacji i wysoką zdolność pochłaniania kwasu.

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ almagat nie ulega wchłanianiu, nie jest możliwe określenie wszystkich innych parametrów farmakokinetycznych. Almagat jest nieukładowym lekiem zobojętniającym, ponieważ stężenie magnezu lub glinu w surowicy nie zwiększa się powyżej poziomu podstawowego nawet po wielokrotnym podaniu dużych dawek almagatu, do 4 g/kg. Nieistotne zwiększenie stężenia jonów glinu i magnezu odnotowano po podaniu dawki 0,27 g/kg, ale nie 0,135 g/kg, u psów.

Właściwości farmakologiczne

Farmakologiczne badania in vitro, niekliniczne i kliniczne przeprowadzone z almagatem potwierdziły jego przydatność jako skutecznego środka zobojętniającego.
Obserwowano, że almagat ma zdolność do szybkiego działania w celu neutralizacji dużej ilości kwasu i kontrolowania pH żołądka w kwaśnym zakresie 3-5 przez długi czas w porównaniu z innymi krystalicznymi pochodnymi wodorotlenku glinowo-magnezowego, takimi jak hydrotalcyt i magaldrat. Posiada również aktywność inhibicyjną wobec pepsyny z możliwością adsorpcji kwasów żółciowych i niską zawartością sodu. Ma lepszą szybkość neutralizacji i zdolność pochłaniania kwasów niż żele amorficzne i ko-żele wodorotlenków glinu i magnezu lub hydroksywęglanu. Ponadto wykazano, że almagat utrzymuje swoją aktywność przeciwkwasową pomimo wzrostu pH.
Totalna zdolność pochłaniania kwasu
ANC to ilość kwasu, który może być zneutralizowany. Wyższa wartość ANC oznacza większą zdolność środka zobojętniającego do rozcieńczania kwasu. ANC jest szacowana metodą miareczkowania wstecznego poprzez eksperymenty in vitro.
Jak na standardowy test United States Pharmacopeia (USP), wykazano, że almagate ma wartość ANC 28.3 mEq HCl/g, która jest wyższa niż wartość magaldrate (24 mEq HCl/g).

Tabela 1: Porównanie zdolności neutralizowania kwasu przez różne leki zobojętniające Click here to view

Test dynamiczny, który jest preferowany w stosunku do statycznej metody USP szacowania wartości ANC, naśladuje zmieniające się pH żołądka i ANC leków zobojętniających w tym zmieniającym się pH. Wszystkie leki zobojętniające utrzymują znaczną wartość ANC przy pH 2, ale w miarę postępu pH do pH 4, wodorotlenek glinu i magaldrat tracą znacznie ANC; jednak almagat zachowuje ANC 17,3 mEq HCl/g.

Tabela 2: Zdolność neutralizowania kwasów przez różne leki zobojętniające przy różnym pH Kliknij tutaj, aby zobaczyć

Czasy reakcji t90 i t50 wskazują czas rozcieńczenia 90% i 50% kwasu przy pH 2, pH 3 i pH 4. Aby być skutecznym przez dłuższy czas, czas reakcji nie powinien wzrastać wraz ze wzrostem pH. W przypadku magaldratu, wodorotlenku magnezu i trójkrzemianu glinowo-magnezowego t90 wzrasta znacznie przy pH 2, pH 3 i pH 4. Natomiast w przypadku almagatu t90 pozostaje stabilny przy pH 2 i pH 3, natomiast znacznie wzrasta przy pH 4 .

Tabela 3: Czasy reakcji (t90 i t50) przy pH 2, pH 3, i pH 4 Click here to view

pH profile test
Wodorotlenek magnezu i wodorowęglan magnezu powodują nadmierną alkalizację i podnoszą pH powyżej 5. Ponadto czas Rossetta-Rice’a, czyli okres czasu, podczas którego produkty zobojętniające kwas żołądkowy utrzymują pH symulowanego roztworu żołądkowego w zakresie od 3 do 5, jest krótki. Nadmierna alkalizacja i krótszy czas Rossetta-Rice’a zwiększają ryzyko ponownego wystąpienia kwasowości.
Almagat i magaldrat mają dłuższy czas Rossetta-Rice’a i większą zdolność buforowania. Almagat ma wyższe wartości ANC w porównaniu do magaldanu, wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu.

Tabela 4: Profil pH i parametry pojemności buforowej Kliknij tutaj, aby zobaczyć

Profil czasowy/pH almagatu (test Holberta)
Almagat zwiększa pH do 4 w ciągu 2 min i utrzymuje pH w zakresie 3-5 przez dłuższy czas.

Rysunek 2: Profil czasowy/pH almagatu (test Holberta) Kliknij tutaj, aby zobaczyć

Działanie na pepsynę
Almagat zmniejsza aktywność pepsyny do 5% w ciągu 10 min, a po 80 min, 90% pepsyny jest reaktywowane.
Działanie na kwas żółciowy
Kwasy żółciowe są adsorbowane przez almagat przy pH 3, ale nie przy pH 7.
Zawartość sodu
Almagat ma najniższą zawartość sodu (<25 ppm) w porównaniu z wodorotlenkiem glinu (1200 ppm), wodorotlenkiem magnezu (1100 ppm) i magaldratem (360 ppm).

Tabela 5: Zawartość sodu w różnych lekach zobojętniających Click here to view

Badania niekliniczne

W szczurach z podwiązaniem odźwiernika, stwierdzono wyższość almagatu (125-500 mg/kg) nad wodorotlenkiem glinu w podnoszeniu pH i zmniejszaniu całkowitej kwasowości wydzielanego soku żołądkowego, bez wpływu na objętość wydzielanego soku. W badaniu Esplugues et al., almagate wykazano, aby zapobiec etanol indukowane uszkodzenia błony śluzowej żołądka w modelu szczurów uszkodzenia żołądka.
W badaniu Nagy et al., almagate wykazano, aby mieć silny efekt gastroprotekcyjny na błony śluzowej żołądka szczurów przez śluzowej wytwarzania prostaglandyn (PGs) i zmiatanie wolnych rodników. W innym badaniu na szczurach podkreślono, że działanie przeciwwrzodowe almagate może być odpowiedzialne za jego zdolność do przejmowania i inaktywacji kwasów żółciowych w pH treści żołądka, a efekt ten może być korzystny dla jego właściwości neutralizujących kwasy w leczeniu zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej i związanych z nią schorzeń. Badanie przeprowadzone w celu porównania ANC almagate i wodorotlenku glinu w modelu szczurzym wydzielania kwasu indukowanego histaminą wykazało, że w porównaniu z wodorotlenkiem glinu, almagate ma osiem razy wyższe ANC. Ponadto, badanie to wykazało, że almagate szybciej neutralizuje do pH 4 na początku eksperymentu. Dlatego też, almagate jest silnym lekiem o szybkiej aktywności w celu zmniejszenia kwasowości treści żołądka w warunkach hipersekrecji kwasu. Beckett i wsp. wykazali, że almagat jest znacznie silniejszy niż wodorotlenek glinu w podnoszeniu pH u szczurów z ligaturami odźwiernikowymi i w przeciwieństwie do wodorotlenku glinu, almagat hamował aktywność pepsyny nawet przy pH 2.

Badania kliniczne

W badaniu obejmującym zdrowych ludzkich ochotników, u których wywołano nadkwaśność za pomocą pentagastryny, porównano siłę działania almagatu z siłą działania wodorotlenku glinu w neutralizowaniu nadkwaśności. Redukcja miareczkowej zawartości kwasu w aspiratach żołądkowych była znacząco wyższa w przypadku almagatu (1 g) (87,5%) niż identycznej dawki wodorotlenku glinu (87,5% vs. 45,1%, P < 0,01). Podobnie, almagate był w stanie zmniejszyć aktywność proteolityczną pepsyny w próbkach soku żołądkowego o 58,9%, podczas gdy wodorotlenek glinu zmniejszył tylko o 27,5%. Co więcej, neutralizujący efekt almagatu był bardziej długotrwały (90 min) niż standardowego środka zobojętniającego (30 min) i te badania u ludzi potwierdziły w ten sposób wyniki eksperymentów przedklinicznych in vitro i in vivo.
W ostatnim badaniu przeprowadzonym przez Yuan i wsp, ocena krótko- i długoterminowej skuteczności nowych lewatyw z almagate dla 59 osób z krwotocznym przewlekłym popromiennym zapaleniem odbytnicy (CRP) wykazała, że lewatywa z almagate jest nową skuteczną, szybką i dobrze tolerowaną metodą w porównaniu z sukralfatem. Badanie przeprowadzone przez Rey i wsp. na 12 zdrowych ochotnikach wykazało, że ranitydyna w postaci musującej wywierała wpływ na pH żołądka równie szybko jak almagate, ale czas trwania alkalizacji był dłuższy niż w przypadku almagate, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Stosując dożołądkową pH-metrię u 10 zdrowych ochotników, Hunyady i wsp. stwierdzili, że zawiesina almagatu jest bardziej skuteczna w porównaniu z taką samą dawką tabletki. W randomizowanym, pojedynczo zaślepionym, krzyżowym badaniu z udziałem 21 pacjentów z chorobą refluksową przełyku, stwierdzono, że almagat w porównaniu z alginianowym lekiem zobojętniającym, znacząco poprawia liczbę epizodów refluksu, czas ekspozycji przełyku, czas trwania najdłuższego epizodu, wskaźnik refluksu oraz czas dożołądkowy z pH >4,0. W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez López-Herce i wsp. wykazano, że krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest istotnym powikłaniem u krytycznie chorych dzieci. Sto sześćdziesiąt pięć dzieci podzielono na cztery grupy: grupa bez leczenia, grupa leczona ranitydyną, grupa leczona sukralfatem i grupa leczona almagatem. Odsetek krwotoków z przewodu pokarmowego wynosił 20% w grupie bez leczenia, 5,7% w grupie leczonej almagatem, 8,5% w grupie leczonej ranitydyną i 2,8% w grupie leczonej sukralfatem.
Jednooślepe, prospektywne, randomizowane, równoległe, wieloośrodkowe badanie kliniczne oceniało skuteczność kliniczną i możliwe działania niepożądane almagatu u 332 pacjentów z czynnymi wrzodami dwunastnicy. Wyniki badania wykazały, że skumulowane tempo gojenia się wrzodów i zmniejszenie dolegliwości można osiągnąć w równym stopniu za pomocą stosunkowo małych dawek (3 g/dobę vs. 6 g/dobę) monoterapii almagatem i samej cymetydyny. Almagate w postaci tabletek i zawiesiny wykazywał porównywalną siłę działania klinicznego i działania niepożądane. Badanie tolerancji i farmakodynamiki u ludzi produktu leczniczego Almagate tabletki u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy wykazało, że w zależności od dawki szybko i trwale zmniejsza on kwasowość treści żołądkowej i tylko umiarkowanie i na krótko zwiększa stężenie gastryny w surowicy. Korzyści ze stosowania almagatu w skojarzeniu z cymetydyną obejmują sprzyjanie gojeniu się wrzodu dwunastnicy i ustąpienie dolegliwości. Ponadto pomaga on zapobiegać podwyższeniu stężenia glinu i magnezu w osoczu, nawet jeśli jest podawany długotrwale.

Obserwacje wieloośrodkowego badania klinicznego z udziałem 169 pacjentów z i bez endoskopowo widocznego wrzodu dwunastnicy otrzymujących almagat w leczeniu zgagi żołądka sugerowały ogólnie dobrą tolerancję z niewielką ilością przemijających działań niepożądanych (biegunka, nudności i zaparcia) i preferencją 84.W zdrowych ochotnikach wykazano, że almagat ma większą redukcję (87,5%) zawartości kwasu miareczkowego w porównaniu z wodorotlenkiem glinu (45,1%) i bardziej długotrwały efekt neutralizujący (90 min) w porównaniu ze standardowym lekiem zobojętniającym (30 min). Wyraźniejszy spadek aktywności proteolitycznej pepsyny wykazuje almagat w porównaniu z wodorotlenkiem glinu. Obserwacje te potwierdzają podobne obserwacje z eksperymentów przedklinicznych in vitro i in vivo.
Almagat wykazał większą aktywność neutralizującą kwas w obecności polipeptydów, takich jak pepsyna, w porównaniu z innymi krystalicznymi środkami zobojętniającymi (magaldrat) i współżelowym wodorotlenkiem glinu-magnezu.

Bezpieczeństwo i środki ostrożności

Badanie in vivo nie wykazało wpływu almagatu w dawkach doustnych do 3 g/kg na ośrodkowy, autonomiczny i somatyczny układ nerwowy. Podobnie, dawka 500 mg/kg nie miała wpływu na układ sercowo-naczyniowy lub odpowiedzi ciśnienia krwi na leki agonistyczne u znieczulonych kotów . Almagate ma działania niepożądane, gdy jest stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone niebezpieczeństwo wystąpienia hipermagnezemii. U pacjentów stosujących dietę ubogą w fosforany, zbyt duże dawki lub nawet normalne dawki mogą prowadzić do zubożenia fosforanów, czemu towarzyszy zwiększona resorpcja kości i hiperkalciuria z ryzykiem wystąpienia osteomalacji. Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Almagate może być stosowany w ciąży, w razie potrzeby, pod kontrolą lekarza. W badaniach klinicznych, leczenie almagatem powodowało częste działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności i zaparcia. Almagate może interferować z lekami poprzez zwiększenie pH w żołądku, zmianę rozpadu, rozpuszczania, rozpuszczalności, jonizacji i czasu opróżniania żołądka.

Dawkowanie i podawanie

Tabletki i zawiesina są dostępne w krajach europejskich. Zalecana dawka dla dorosłych to jedna łyżka stołowa 7,5 mL (1 g) trzy razy dziennie, najlepiej od pół do 1 h po posiłkach, podawana bezpośrednio lub rozcieńczona w pół szklanki wody. W przypadku dzieci w wieku 6-12 lat należy podawać połowę dawki przepisanej dla dorosłych.

Został on zatwierdzony w Indiach w 2015 roku. Kombinacja stałej dawki z simethicone i oxetacaine jest zatwierdzony w Indiach. Na arenie międzynarodowej almagate jest zatwierdzony w Korei Południowej, Hiszpanii i na Węgrzech.

Podsumowanie

Antakoidy mają zdecydowane miejsce w leczeniu dyspepsji i innych objawów żołądkowo-jelitowych. Pomimo ich właściwości, takich jak szybkie działanie i udowodnione bezpieczeństwo przy dłuższym okresie stosowania, idealny lek zobojętniający o klinicznie ważnych właściwościach byłby potrzebny do skutecznego leczenia dyspepsji. Almagat, lek zobojętniający o strukturze sieciowej, ma wysoki ANC i może szybko rozcieńczać kwas. Ryzyko nadmiernej alkalizacji i kwasowości z odbicia jest niskie w przypadku Almagate dzięki wyższemu czasowi Rossetta-Rice’a, a w badaniach in vitro wykazano zdolność do długotrwałego działania w pH 3-5. Na jego działanie nie ma wpływu obecność pepsyny i polipeptydów. Znacznie zmniejsza aktywność pepsyny w pH 4-5. Wewnątrzwątrobowe krążenie żółci ulega zaburzeniu, ponieważ almagat nie adsorbuje kwasów żółciowych w stanie zasadowym. Almagat jest uważany za środek zobojętniający o najniższym wewnętrznym stężeniu sodu. Almagate jest stosowany jako środek zobojętniający w krajach europejskich i koreańskich od ponad 3 dekad. Mógłby być użytecznym lekiem zobojętniającym; jednak kontrolowane porównawcze badania kliniczne z innymi lekami zobojętniającymi mogą być potrzebne.
Wsparcie finansowe i sponsoring
Nie dotyczy.
Konflikt interesów
Brak konfliktu interesów.

	Maton PN, Burton ME Antacids revisited: A review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use. Drugs 1999;57:855-70.
	van Marrewijk CJ, Mujakovic S, Fransen GA, Numans ME, de Wit NJ, Muris JW, et al. Effect and cost-effectiveness of step-up versus step-down treatment with antacids, H2-receptor antagonists, and proton pump inhibitors in patients with new onset dyspepsia (DIAMOND study): A primary-care-based randomised controlled trial. Lancet 2009;373:215-25.
	Ching CK, Lam SK Antacids: Indications and limitations. Drugs 1994;47:305-17.
	Beneyto JE, Fábregas JL, Moragues J, Spickett RG Evaluation of a new antacid, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1350-4.
	Moragues J, Beneyto JE, Fábregas JL, Spickett RG Characterization of a new crystalline synthetic gastric antacid, almagate. Arzneimittelforschung 1984;34:1346-9.
	Prieto R, Martinez-Tobed A, Fábregas JL, Beneyto JE Porównanie in vitro siły działania zobojętniającego almagatu w tabletkach i zawiesinie z siłą działania innych komercyjnie dostępnych preparatów zobojętniających. Arzneimittelforschung 1984;34:1360-4.
	Balanzó J, Guarner C, Vilardell F Comparison of the antacid properties of almagate and aluminium hydroxide against pentagastrin-induced gastric secretion in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 1984;34:1375-7.
	Dostępne od: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Almagate#section=Top. .
	Jauregui J, Segura J Poziomy glinu i magnezu w surowicy u zwierząt i człowieka po podaniu dużych dawek almagatu. Arzneimittelforschung 1984;34:1364-6.
	Beckett PR, Llupiá J, Lumachi B, Roberts DJ Pharmacological studies with almagate, a potent new antacid compound. Arzneimittelforschung 1984;34:1367-70.
	Esplugues JV, Barrachina MD, Martínez-Cuesta MA, Calatayud S, Moreno L, Fernandez A, et al. Protection by almagate of ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. J Pharm Pharmacol 1995;47:128-30.
	Nagy L, Mózsik G, Vincze A, Süto G, Hunyady B, Rinfel J, et al. Effects of a novel Hungarian antacid containing al and mg (Tisacid) on mucosal prostaglandin generation and oxygen free radicals in normal rats. Drugs Exp Clin Res 1990;16:197-203.
	Llupiá J, Lumachi B, Beckett PR, Roberts DJ Protective action of almagate against bile-facilitated gastric ulceration in the pylorus-ligated (shay) rat. Arzneimittelforschung 1984;34:1373-5.
	Llupiá J, Beckett PR, Lumachi B, Roberts DJ Efficacy in vivo of almagate in neutralising histamine-induced acid secretion in a rat re-perfused stomach preparation. Arzneimittelforschung 1984;34:1370-2.
	Yuan ZX, Ma TH, Zhong QH, Wang HM, Yu XH, Qin QY, et al. Novel and effective almagate enema for hemorrhagic chronic radiation proctitis and risk factors for fistula development. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17:631-8.
	Rey E, Poves-Francés C, Sánchez G, Fueyo A, Badiola C, Díaz-Rubio M Effects of effervescent ranitidine on gastric pH: Comparison with almagate and placebo in fasting and postprandial conditions. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:683-8.
	Hunyady B, Ciráki A, Vińcze A, Garamszegi M, Nagy L, Jávor T . Orv Hetil 1994;135:1353-6.
	Grande Posa L, Lacima Vidal G, Pérez-Campos A . Rev Esp Enferm Dig 1993;83:229-34.
	López-Herce J, Dorao P, Elola P, Delgado MA, Ruza F, Madero R Frequency and prophylaxis of upper gastrointestinal hemorrhage in critically ill children: Prospektywne badanie porównujące skuteczność almagatu, ranitydyny i sukralfatu. The gastrointestinal hemorrhage study group. Crit Care Med 1992;20:1082-9.
	Nagy L, Nagy G, Rácz I, Simon L, Solt I, Patty I, et al. Treatment of duodenal ulcers by antacid (al-mg-hydroxy-carbonate). A controlled, randomized, prospective, multicentre clinical trial. Acta Physiol Hung 1989;73:331-9.
	Nagy L, Tárnok F, Past T, Mózsik G, Deák G, Tapsonyi Z, et al. Human tolerability and pharmacodynamic study of Tisacid tablet in duodenal ulcer patients. A prospective, randomized, self-controlled clinicopharmacological study. Acta Med Hung 1988;45:231-47.
	Suau A, Dominguez Martin A, Ferrando Cucarella J, Juncosa Iglesias L, Muñoz Benitez J, Nieto Calvet M, et al. Treatment of gastric pyrosis with almagate in patients with and without endoscopically demonstrable duodenal ulcer. A multicentre clinical trial. Arzneimittelforschung 1984;34:1380-3.
	Beneyto JE, Fábregas JL Effect of proteolytic enzymes and polypeptides on the antacid activity of almagate and other antacids. Arzneimittelforschung 1984;34:1357-60.

Ryciny

,
.