Intraveneus artesunaat voor de behandeling van ernstige malaria in de Verenigde Staten

Hoe IV-artesunaat te verkrijgen van de CDC (uitgebreid IND-protocol)

Gezondheidszorgverleners die patiënten behandelen met ernstige malaria of die orale medicatie niet kunnen verdragen, en die in een ziekenhuis zijn waar het niet haalbaar zou zijn om commercieel verkrijgbaar IV-artesunaat binnen 24 uur te verkrijgen, moeten de CDC bellen om IV-artesunaat te verkrijgen. De CDC Malaria Hotline (770-488-7788) is bereikbaar van maandag t/m vrijdag van 9.00 tot 17.00 uur EST. Buiten deze uren kunnen dienstverleners bellen naar 770-488-7100 en vragen om de dienstdoende arts van de CDC Malaria Branch te spreken.

Gelieve de volgende informatie bij de hand te hebben om aan de CDC Malaria Branch clinicus te geven:

1. Patiëntgegevens (naam, geboortedatum, geslacht, gewicht, medisch dossiernummer)
2. Patiëntgegevens
3. Ziekenhuisnaam en adres
4. Contactgegevens behandelend arts (naam, telefoonnummer, e-mailadres)
5. Contactinformatie apotheker (naam, telefoonnummer, e-mailadres)

IV-artesunaat zal worden voorgepositioneerd op geselecteerde CDC-distributiepunten in de Verenigde Staten. Als na overleg met een clinicus van de CDC Malaria Branch wordt vastgesteld dat IV-artesunaat geïndiceerd is, zal CDC IV-artesunaat gratis vrijgeven vanaf de distributiepunten naar de belangrijkste commerciële luchthaven het dichtst bij het ziekenhuis dat de aanvraag indient of via een koerierdienst. Wanneer IV-artesunaat wordt vrijgegeven, ontvangt het aanvragende ziekenhuis informatie over waar het artesunaat vandaan komt en, indien van toepassing, de tijd van aankomst op de luchthaven van bestemming.

De levertijden zullen variëren afhankelijk van de nabijheid van het aanvragende ziekenhuis bij een van de distributiepunten. Het verzoekende ziekenhuis is verantwoordelijk voor het regelen van de pick-up op de luchthaven van bestemming of het distributiepunt. Deze kosten zijn voor rekening van het ziekenhuis. Een lijst van koerierspdf-pictogrammen die in de buurt van CDC-quarantainestations werken, wordt gemakshalve als referentie verstrekt en is niet bedoeld als een allesomvattende lijst, noch als een goedkeuring of aanbeveling door CDC.

Behandelingsregime voor ernstige malaria

Zware malaria kan zich snel ontwikkelen, zodat zo snel mogelijk met de behandeling ervan moet worden begonnen. Terwijl tijdige levering van IV-artesunaat wordt verwacht, moeten zorgverleners overwegen de patiënt te behandelen met een orale behandeling terwijl ze wachten op IV-artesunaat.

Artemether/lumefantrine (Coartem ®) is het antimalaria dat de voorkeur geniet voor een tussentijdse behandeling vanwege de snelle werking. Andere orale opties zijn atovaquone-proguanil (Malarone ®), kinine, of mefloquine. Vanwege een hoger risico op ernstige neuropsychatrische bijwerkingen bij behandeldoses, mag mefloquine alleen worden gebruikt als de andere antimalarialen niet beschikbaar zijn.

Opgemerkt zij dat exclusief gebruik van IV of oraal toegediende clindamycine en tetracyclines, zoals doxycycline, niet wordt aanbevolen. Deze geneesmiddelen zijn traag werkende antimalaria die pas ver na 24 uur effect zouden hebben en zijn geen effectieve antimalaria voor de behandeling van ernstige malaria wanneer ze alleen worden gebruikt.

Zorgverleners zullen moeten beslissen wat het meest haalbare alternatief is om orale geneesmiddelen toe te dienen in afwachting van IV artesunaat. Als de intolerantie bijvoorbeeld te wijten is aan misselijkheid en braken, kan een anti-emeticum voorafgaand aan de antimalaria helpen, en voor comateuze patiënten kan een nasogastrische buis worden overwogen.

Wanneer IV artesunaat arriveert, staak dan de orale medicatie. Volgens de WHO-richtlijnen worden 3 doses IV-artesunaat, intraveneus toegediend in 1-2 minuten, met een interval van 12 uur (0, 12 en 24 uur) aanbevolen voor de behandeling van ernstige malaria. De dosering van IV-artesunaat is:

• 2,4 mg/kg bij 0, 12 en 24 uur en kan indien nodig dagelijks worden voortgezet tot een totaal van 7 dagen.

Patiënten moeten elke 12 of 24 uur een set bloeduitstrijkjes (dikke en dunne uitstrijkjes) laten maken totdat een negatief (0% parasietdichtheid) resultaat wordt gerapporteerd.

Nadat de kuur met IV-artesunaat is voltooid, en de aseksuele parasietdichtheid ≤1% is (beoordeeld op een bloeduitstrijkje dat 4 uur na de laatste dosis artesunaat is afgenomen) en de patiënt orale behandeling kan verdragen, moet een volledige behandelingskuur met een vervolgmedicijn worden toegediend. Tot de mogelijkheden behoren artemether-lumefantrine (Coartem™) (voorkeur), atovaquone/proguanil (Malarone™), kinine plus doxycycline of clindamycine, of mefloquine. Vanwege het risico van ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen bij de behandelingsdoses, mag mefloquine alleen worden gebruikt als andere opties niet beschikbaar zijn. De dosering van deze medicijnen is te vinden in de behandelingstabelpdf-pictogram. Zelfs als de patiënt orale tussentijdse behandelingsdoses heeft gekregen, is een volledige kuur van een van deze alternatieven nodig als vervolgbehandeling.

Als na de derde IV artesunaatdosis de parasietdichtheid van de patiënt >1% is (beoordeeld op een bloeduitstrijkje dat 4 uur na de laatste artesunaatdosis is afgenomen), moet de IV-behandeling met artesunaat worden voortgezet met de aanbevolen dagelijkse dosis gedurende maximaal 7 dagen. Doses die om 0, 12 en 24 uur worden toegediend tellen als één dag, wat neerkomt op maximaal zes extra dagen. Zodra de parasitemie ≤1% is en de patiënt orale medicatie kan verdragen, moeten de zorgverleners doorgaan met de volledige orale vervolgbehandeling zoals hierboven beschreven. CDC Malaria Branch clinici moeten worden geraadpleegd voor specifieke klinische begeleiding.

Patiënten met parasitemie ≤1% maar die nog steeds geen orale medicatie kunnen verdragen na het voltooien van drie doses IV artesunaat behandeling kunnen doorgaan met IV artesunaat, in dezelfde dosis, dagelijks gedurende nog maximaal 6 dagen totdat de patiënt in staat is om orale therapie te nemen.

Zodra de patiënt orale medicatie kan verdragen, schakel dan over op een orale vervolgbehandeling. Plaatsing van een nasogastrische tube of gebruik van anti-emetica dient te worden overwogen om toediening van orale behandeling te vergemakkelijken.

Gebruik bij kinderen en zwangere vrouwen

IV artesunaat is veilig bij zuigelingen, kinderen en zwangere vrouwen in het tweede en derde trimester. Er zijn beperkte klinische gegevens over vrouwen die IV-artesunaat innemen in het eerste trimester van de zwangerschap, maar er zijn geen schadelijke effecten waargenomen. Gezien het feit dat ernstige malaria levensbedreigend is voor zwangere vrouwen en hun foetussen, en het gebrek aan andere behandelingsmogelijkheden voor ernstige malaria in de Verenigde Staten, wegen de voordelen van behandeling met IV-artesunaat op tegen de risico’s en mag IV-artesunaat niet worden onthouden.

Contra-indicaties en mogelijke bijwerkingen

De enige contra-indicatie voor IV-artesunaat is bekende allergie voor IV-artemisininen. Bovendien wordt IV-artesunaat goed verdragen. Hoewel zeldzaam, is vertraagde post-artemisinine hemolytische anemie waargenomen in gepubliceerde case reports na behandeling van ernstige malaria met IV-artesunaat. Personen met een hogere parasietdichtheid lijken een grotere kans te hebben op vertraagde hemolytische anemie na behandeling met IV-artesunaat. Personen die behandeld zijn voor ernstige malaria met IV-artesunaat moeten tot vier weken na die behandeling wekelijks gecontroleerd worden op aanwijzingen voor hemolytische anemie. Wekelijkse laboratoriumonderzoeken moeten hemoglobine, aantal reticulocyten, haptoglobine, lactaatdehydrogenase (LDH) en totaal bilirubine omvatten. Afhankelijk van de hoeveelheid hemolyse kan bloedtransfusie nodig zijn.

Documentatie en follow-up

De vrijgave van het IV-artesunaat door CDC gebeurt zo snel mogelijk en is niet afhankelijk van het opsturen van documenten naar CDC.

Voordat het IV-artesunaat wordt toegediend, zijn de volgende twee documenten met handtekeningen vereist: ondertekend toestemmingsformulier (bijlage V van het artesunaatprotocol), en ondertekend formulier voor deelname van de onderzoeker (FDA-formulier 1572pdf-pictogram). Als de patiënt wilsonbekwaam is en er geen naaste verwanten beschikbaar zijn om toestemming te geven, kan de behandelend arts het formulier ondertekenen waarin de medische noodzaak van het toedienen van de medicatie staat vermeld. Aangezien dit geneesmiddel beschikbaar wordt gesteld in het kader van een IND-protocol en er aan de FDA verslag moet worden uitgebracht over het gebruik en de veiligheid ervan, moeten aanvullende bijzonderheden over het ziekenhuisverloop van de patiënt, met inbegrip van ongewenste voorvallen en uitkomsten, aan de CDC worden gemeld met behulp van het case report form (aanhangsels I tot en met III en VI, indien van toepassing).

Ethische beoordeling

De Institutional Review Board (IRB) van het CDC fungeert als centrale IRB voor de beoordeling van de IND-protocollen om de administratieve last voor lokale IRB’s te helpen verminderen en tijdig gebruik van IV-artesunaat mogelijk te maken; daarom kunnen ziekenhuizen vertrouwen op de goedkeuring van deze protocollen door de IRB van het CDC. De implementatie van het protocol kan onmiddellijk beginnen en er is geen lokale IRB-goedkeuring nodig, tenzij ziekenhuizen op grond van lokale wetgeving of institutioneel beleid geen beroep kunnen doen op een andere IRB of besluiten hun eigen IRB-beoordeling uit te voeren. Merk op dat CDC’s IRB heeft bepaald dat het doel van dit IND-protocol is om IV artesunaat te verstrekken voor behandeling, niet voor onderzoeksdoeleinden; daarom is federale Assurance niet nodig.

CDC IRB heeft bepaald dat het gebruik van IV artesunaat zoals beschreven, geen onderzoek naar menselijke subjecten vormt omdat het alleen wordt verstrekt voor behandelingsdoeleinden. Een IRB-onderzoek naar de naleving van 45 CFR 46 is niet nodig (45 CFR 46.102(d)). Hieronder volgt een samenvatting van de IRB-beoordeling van CDC:

• CDC’s Office for Human Research Protections heeft bepaald dat de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen die CDC uitsluitend verstrekt voor behandelingsdoeleinden, niet-onderzoeksdoeleinden bij gebrek aan vergelijkbare door de FDA goedgekeurde alternatieven, geen Federalwide Assurance (FWA) vereist. Daarom kan de uitvoering van het protocol onmiddellijk doorgaan.
• Elk ziekenhuis dat IV-artesunaat ontvangt voor de behandeling van ernstige malaria onder FDA IND #76.725 kan de IRB-goedkeuring van het CDC gebruiken om te voldoen aan de wettelijke vereisten van de FDA voor IRB-beoordeling.
• Wegens het volume van de ziekenhuizen die betrokken kunnen zijn bij de toediening van IV-artesunaat voor compassionate, behandelingsgebruik onder FDA IND #76.725, is het niet haalbaar voor de CDC IRB om formele IRB-autorisatieovereenkomsten te verstrekken.
• Ziekenhuizen die ervoor kiezen om hun eigen IRB-beoordeling uit te voeren in plaats van gebruik te maken van het centrale IRB-beoordelingsmechanisme moeten zich ervan bewust zijn dat CDC niet in staat is om tegemoet te komen aan verzoeken om wijzigingen in het IND-protocol.

FDA Form 1572 invulinstructies

De behandelend arts zal fungeren als de “Onderzoeker” in het ziekenhuis voor de doeleinden van het IV artesunaat behandelingsprotocol. De items 1 en 3 hebben betrekking op informatie over de behandelend arts en zijn/haar ziekenhuis. De arts dient de velden 1 en 3 in te vullen en vervolgens te ondertekenen en te dateren (velden 10 en 11). Velden 2, 5, 7, en 8 zijn ingevuld (of zullen worden ingevuld) door CDC. De velden 4 en 6 kunnen leeg gelaten worden. Een kopie van het CV van de behandelend arts moet ook naar CDC worden gestuurd, samen met de protocoldocumentatie.