Sigma-1 receptor agonisten als therapeutische geneesmiddelen voor cognitieve stoornissen bij neuropsychiatrische ziekten

Cognitieve stoornissen zijn een kernkenmerk van patiënten met neuropsychiatrische ziekten, zoals schizofrenie en psychotische depressie. De geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van cognitieve stoornissen hebben aanzienlijke beperkingen, zodat de zoektocht naar effectievere therapieën actief blijft. Endoplasmatisch reticulum proteïne sigma-1 receptoren zijn unieke bindingsplaatsen in de hersenen die een krachtig effect uitoefenen op meerdere neurotransmittersystemen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat sigma-1 receptoren een rol spelen in zowel de pathofysiologie van neuropsychiatrische ziekten, als in de mechanistische werking van sommige therapeutische geneesmiddelen, zoals de selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), donepezil en neurosteroïden. Van de SSRI’s heeft fluvoxamine, een krachtige sigma-1 receptor agonist, de hoogste affiniteit op sigma-1 receptoren. Sigma-1 receptor agonisten versterken in hoge mate de door de zenuwgroeifactor (NGF) geïnduceerde neurietuitgroei in PC12 cellen, een effect dat wordt tegengegaan door behandeling met de selectieve sigma-1 receptor antagonist NE-100. Verder wordt de door fencyclidine (PCP) veroorzaakte cognitieve stoornis, die in verband wordt gebracht met diermodellen van schizofrenie, aanzienlijk verbeterd door subchronische toediening van sigma-1 receptor agonisten zoals fluvoxamine, SA4503 (cutamesine) en donepezil. Dit effect wordt tegengegaan door gelijktijdige toediening van NE-100. Een positron emissie tomografie (PET) studie met het specifieke sigma-1 receptor ligand SA4503 toont aan dat fluvoxamine en donepezil zich binden aan sigma-1 receptoren in de gezonde menselijke hersenen. In klinische studies verbeteren sommige sigma-1 receptor agonisten, waaronder fluvoxamine, donepezil en neurosteroïden, de cognitieve stoornissen en klinische symptomen bij neuropsychiatrische ziekten. In dit artikel bespreken we de recente bevindingen over sigma-1 receptor agonisten als potentiële therapeutische geneesmiddelen voor de behandeling van cognitieve stoornissen bij schizofrenie en psychotische depressie.