Sigma-1 receptor agonists as therapeutic drugs for cognitive impairment in neuropsychiatric diseases

Zaburzenia poznawcze są podstawową cechą pacjentów z chorobami neuropsychiatrycznymi, takimi jak schizofrenia i depresja psychotyczna. Leki stosowane obecnie w leczeniu zaburzeń poznawczych mają istotne ograniczenia, co sprawia, że poszukiwania bardziej skutecznych terapii pozostają aktywne. Receptory sigma-1 są unikalnymi miejscami wiążącymi w mózgu, które wywierają silny wpływ na wiele układów neuroprzekaźnikowych. Gromadzone dowody sugerują, że receptory sigma-1 odgrywają rolę zarówno w patofizjologii chorób neuropsychiatrycznych, jak i w mechanizmie działania niektórych leków terapeutycznych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), donepezil i neurosteroidy. Spośród SSRIs największe powinowactwo do receptorów sigma-1 wykazuje fluwoksamina, silny agonista receptorów sigma-1. Agoniści receptora sigma-1 znacznie nasilają wzrost neurytów w komórkach PC12 indukowany czynnikiem wzrostu nerwów (NGF), efekt ten jest antagonizowany przez leczenie selektywnym antagonistą receptora sigma-1 – NE-100. Ponadto, zaburzenia poznawcze wywołane przez fencyklidynę (PCP), związane z modelami zwierzęcymi schizofrenii, są znacząco poprawiane przez podprzewlekłe podawanie agonistów receptora sigma-1, takich jak fluwoksamina, SA4503 (cutamesine) i donepezil. Efekt ten jest antagonizowany przez jednoczesne podawanie NE-100. Badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z zastosowaniem specyficznego liganda receptora sigma-1 SA4503 wykazało, że fluwoksamina i donepezil wiążą się z receptorami sigma-1 w zdrowym mózgu człowieka. W badaniach klinicznych niektórzy agoniści receptora sigma-1, w tym fluwoksamina, donepezil i neurosteroidy, poprawiają zaburzenia poznawcze i objawy kliniczne w chorobach neuropsychiatrycznych. W niniejszym artykule dokonano przeglądu najnowszych odkryć dotyczących agonistów receptora sigma-1 jako potencjalnych leków terapeutycznych w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych w schizofrenii i depresji psychotycznej.