Agoniștii receptorilor Sigma-1 ca medicamente terapeutice pentru afectarea cognitivă în bolile neuropsihiatrice

Afectarea cognitivă este o caracteristică de bază a pacienților cu boli neuropsihiatrice, cum ar fi schizofrenia și depresia psihotică. Medicamentele utilizate în prezent pentru tratarea tulburărilor cognitive au limitări semnificative, ceea ce asigură faptul că căutarea unor terapii mai eficiente rămâne activă. Receptorii sigma-1 ai proteinei din reticulul endoplasmatic sunt situsuri de legare unice în creier care exercită un efect puternic asupra mai multor sisteme de neurotransmițători. Dovezile acumulate sugerează că receptorii sigma-1 joacă un rol atât în fiziopatologia bolilor neuropsihiatrice, cât și în mecanismul de acțiune al unor medicamente terapeutice, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), donepezilul și neurosteroizii. Dintre SSRI, fluvoxamina, un agonist puternic al receptorilor sigma-1, are cea mai mare afinitate la receptorii sigma-1. Agoniștii receptorilor sigma-1 potențează foarte mult creșterea neuronală indusă de factorul de creștere nervoasă (NGF) în celulele PC12, un efect care este antagonizat de tratamentul cu antagonistul selectiv al receptorilor sigma-1 NE-100. Mai mult, afectarea cognitivă indusă de fenciclidină (PCP), asociată cu modelele animale de schizofrenie, este îmbunătățită semnificativ prin administrarea subcronică de agoniști ai receptorilor sigma-1, cum ar fi fluvoxamina, SA4503 (cutamesina) și donepezilul. Acest efect este antagonizat de coadministrarea de NE-100. Un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) care utilizează ligandul specific al receptorului sigma-1 SA4503 demonstrează că fluvoxamina și donepezilul se leagă de receptorii sigma-1 în creierul uman sănătos. În studiile clinice, unii agoniști ai receptorilor sigma-1, inclusiv fluvoxamina, donepezilul și neurosteroizii, îmbunătățesc tulburările cognitive și simptomele clinice în bolile neuropsihiatrice. În acest articol, trecem în revistă descoperirile recente privind agoniștii receptorilor sigma-1 ca potențiale medicamente terapeutice pentru tratamentul tulburărilor cognitive în schizofrenie și depresie psihotică.