Intravenøs artesunat til behandling af alvorlig malaria i USA

Sådan får man IV-artesunat fra CDC (expanded-use IND-protokol)

Sundhedsudbydere, der behandler patienter med alvorlig malaria eller som ikke kan tåle oral medicin, og som befinder sig på et hospital, hvor det ikke vil være muligt at få IV-artesunat i handelen inden for 24 timer, bør ringe til CDC for at få IV-artesunat. CDC’s malaria-hotline (770-488-7788) er tilgængelig mandag-fredag kl. 9.00-17.00 EST. Uden for disse åbningstider skal udbydere ringe til 770-488-7100 og bede om at tale med den vagthavende kliniker fra CDC’s malariaafdeling.

Bær venligst følgende oplysninger klar til at give klinikeren fra CDC’s malariaafdeling:

1. Patientens oplysninger (navn, fødselsdato, køn, vægt, journalnummer)
2. Patientens detaljerede kliniske og laboratorieoplysninger
3. Hospitalets navn og adresse
4. Behandlende læges kontaktoplysninger (navn,
5. Apotekerens kontaktoplysninger (navn, telefonnummer, e-mail-adresse)

IV artesunat vil blive præpositioneret på udvalgte CDC-distributionssteder i hele USA. Hvis det efter samråd med en kliniker fra CDC’s malariaafdeling vurderes, at intravenøs artesunat er indiceret, vil CDC gratis frigive intravenøs artesunat fra distributionsstederne til den større kommercielle lufthavn, der ligger nærmest det anmodende hospital, eller via kurer. Når IV-artesunat frigives, vil det anmodende hospital modtage oplysninger om, hvorfra artesunatet kommer og, hvis det er relevant, om ankomsttidspunktet i destinationslufthavnen.

Leveringstiden varierer afhængigt af det anmodende hospitals nærhed til et af udleveringsstederne. Det anmodende hospital er ansvarligt for at sørge for afhentning i destinationslufthavnen eller på distributionsstedet. Hospitalet er ansvarlig for disse omkostninger. En liste over kurerpdf-ikon, der opererer i nærheden af CDC’s karantænestationer, gives for nemheds skyld som reference og er ikke beregnet til at være en omfattende liste og udgør heller ikke nogen godkendelse eller anbefaling fra CDC.

Behandlingsregime for alvorlig malaria

Svær malaria kan udvikle sig hurtigt, så behandlingen bør påbegyndes så hurtigt som muligt. Selv om rettidig levering af IV-artesunat forventes, bør sundhedspersonalet overveje at behandle patienten med en oral behandling, mens de venter på IV-artesunat.

Artemether/lumefantrin (Coartem ®) er det foretrukne antimalariamiddel til midlertidig behandling på grund af dets hurtige virkningstid. Andre orale muligheder omfatter atovaquone-proguanil (Malarone ®), kinin eller mefloquin. På grund af en højere risiko for alvorlige neuropsykiatriske bivirkninger ved behandlingsdoser bør mefloquin kun anvendes, hvis de andre antimalariamidler ikke er tilgængelige.

Det anbefales ikke, at der udelukkende anvendes IV eller oral clindamycin og tetracykliner, såsom doxycyclin. Disse lægemidler er langsomt virkende antimalariamidler, der ikke vil virke før langt efter 24 timer og er ikke effektive antimalariamidler til behandling af alvorlig malaria, når de anvendes alene.

Sundhedsplejerskerne skal beslutte det mest gennemførlige alternativ til at administrere orale lægemidler, mens de venter på IV-artesunat. Hvis denne intolerance f.eks. skyldes kvalme og opkastninger, kan et antiemetisk middel forud for antimalariamidlet hjælpe, og for komatøse patienter kan et nasogastrisk rør overvejes.

Når IV-artesunat ankommer, skal den orale medicinering afbrydes. Ifølge WHO’s retningslinjer anbefales 3 doser IV artesunat, der administreres intravenøst over 1-2 minutter med 12 timers mellemrum (0, 12 og 24 timer), til behandling af alvorlig malaria. Doseringen af IV artesunat er:

• 2,4 mg/kg ved 0, 12 og 24 timer og kan fortsættes dagligt i op til i alt 7 dage, hvis det er nødvendigt.

Patienterne skal have taget et sæt blodudstrygninger (tyk og tynd udstrygning) hver 12. eller 24. time, indtil et negativt (0 % parasittæthed) resultat er rapporteret.

Når et forløb med IV-artesunat er afsluttet, og den aseksuelle parasittæthed er ≤1 % (vurderet på et blodudstrygningsprøve optaget 4 timer efter den sidste artesunatdosis), og patienten kan tolerere oral behandling, skal der gives et fuldt behandlingsforløb med et opfølgningslægemiddel. Valgmulighederne omfatter artemether-lumefantrin (Coartem™) (foretrækkes), atovaquone/proguanil (Malarone™), kinin plus doxycyclin eller clindamycin eller mefloquin. På grund af risikoen for alvorlige neuropsykiatriske bivirkninger ved behandlingsdoser bør mefloquin kun anvendes, hvis der ikke findes andre muligheder. Dosering af disse lægemidler kan findes i behandlingstabellenpdf-ikonet. Selv hvis patienten har modtaget orale midlertidige behandlingsdoser, er et fuldt forløb med et af disse alternativer nødvendigt som opfølgende behandling.

Hvis patientens parasittæthed efter den tredje IV-artesunatdosis er >1 % (vurderet på et blodudstrygningsprøve, der er udtaget 4 timer efter den sidste artesunatdosis), skal IV-behandlingen med artesunat fortsætte med den anbefalede daglige dosis i højst 7 dage. Doser givet ved 0, 12 og 24 timer tæller som én dag, hvilket betyder op til seks yderligere dage. Sundhedspersonalet bør fortsætte med fuld dosis oral opfølgende behandling som ovenfor, så snart parasitæmien er ≤1 %, og patienten er i stand til at tolerere oral medicinering. CDC Malaria Branch klinikere bør konsulteres for specifik klinisk vejledning.

Patienter med parasittæthed ≤1%, men som stadig ikke kan tåle oral medicin efter tre doser IV artesunatbehandling, kan fortsætte IV artesunat, i samme dosis, dagligt i op til 6 dage mere, indtil patienten er i stand til at tage oral behandling.

Når patienten kan tåle oral medicin, skal der skiftes til en oral opfølgningsbehandling. Placering af en nasogastrisk sonde eller brug af antiemetika bør overvejes for at lette administrationen af oral behandling.

Anvendelse hos børn og gravide kvinder

IV artesunat er sikkert hos spædbørn, børn og gravide kvinder i andet og tredje trimester. Der er begrænsede kliniske data om kvinder, der tager IV-artesunat i første trimester af graviditeten, men der er ikke observeret nogen skadelige virkninger. I betragtning af, at alvorlig malaria er livstruende for gravide kvinder og deres fostre, og manglen på andre behandlingsmuligheder for alvorlig malaria i USA, opvejer fordelene ved behandling med IV artesunat risiciene, og IV artesunat bør ikke tilbageholdes.

Kontraindikationer og mulige bivirkninger

Den eneste kontraindikation til IV artesunat er kendt allergi over for IV artemisininer. Desuden tolereres IV artesunat godt. Selv om det er sjældent, er forsinket postartemisinin hæmolytisk anæmi blevet bemærket i offentliggjorte caserapporter efter behandling af svær malaria med IV artesunat. Personer med højere parasittæthed synes at have større sandsynlighed for forsinket hæmolytisk anæmi efter behandling med IV-artesunat. Personer, der behandles for alvorlig malaria med IV artesunat, bør overvåges ugentligt i op til fire uger efter denne behandling for tegn på hæmolytisk anæmi. Den ugentlige laboratorieundersøgelse bør omfatte hæmoglobin, reticulocytantal, haptoglobin, laktatdehydrogenase (LDH) og total bilirubin. Afhængigt af omfanget af hæmolyse kan det være nødvendigt med blodtransfusion.

Dokumentation og opfølgning

Fremlæggelse af IV-artesunat fra CDC sker så hurtigt som muligt og er ikke afhængig af, at der er sendt dokumenter til CDC.

Før administration af IV-artesunat kræves følgende to dokumenter med underskrifter: underskrevet samtykkeformular (tillæg V til artesunatprotokollen) og underskrevet deltagerformular for investigator (FDA-formular 1572pdf-ikon). Hvis patienten er uarbejdsdygtig, og nærmeste pårørende ikke er til rådighed til at give samtykke, kan den behandlende læge underskrive formularen med angivelse af den medicinske nødvendighed af at give medicinen. Da dette lægemiddel stilles til rådighed i henhold til en IND-protokol, og der kræves rapportering til FDA om dets anvendelse og sikkerhed, skal yderligere oplysninger om patientens hospitalsforløb, herunder om bivirkninger og resultater, rapporteres til CDC ved hjælp af formularen til indberetning af tilfælde (bilag I til III og VI, hvis det er relevant).

Etisk gennemgang

CDC’ Institutional Review Board (IRB) fungerer som det centrale IRB til gennemgang af IND-protokollerne for at bidrage til at reducere den administrative byrde for lokale IRB’er og muliggøre rettidig brug af IV-artesunat; hospitalerne kan derfor stole på CDC’s IRB’s godkendelse af disse protokoller. Implementeringen af protokollen kan fortsætte med det samme, og der er ikke behov for en lokal IRB-godkendelse, medmindre hospitalerne på grund af lokal lovgivning eller institutionel politik ikke kan henholde sig til et andet IRB eller beslutter sig for at foretage deres egen IRB-gennemgang. Bemærk, at CDC’s IRB har fastslået, at formålet med denne IND-protokol er at give intravenøst artesunat til behandlingsformål og ikke til forskningsformål; derfor er der ikke behov for en godkendelse på forbundsniveau.

CDC’s IRB har fastslået, at brugen af intravenøst artesunat som beskrevet ikke udgør forskning på mennesker, da det kun gives til behandlingsformål. Der er ikke behov for en IRB-gennemgang med henblik på overholdelse af 45 CFR 46 (45 CFR 46.102(d)). Følgende er et resumé af CDC’s IRB-gennemgang:

• CDC’s Office for Human Research Protections har fastslået, at administration af forsøgslægemidler, som CDC udelukkende leverer til behandlingsformål, der ikke er forskningsformål, på grund af mangel på sammenlignelige FDA-godkendte alternativer, ikke kræver en Federalwide Assurance (FWA). Derfor kan gennemførelsen af protokollen fortsætte med det samme.
• Hvert hospital, der modtager IV artesunat til behandling af alvorlig malaria i henhold til FDA IND #76,725, kan bruge CDC IRB-godkendelsen til at opfylde FDA’s forskriftsmæssige krav til IRB-gennemgang.
• På grund af omfanget af de hospitaler, der kan være involveret i administration af IV artesunat til medfølende, behandlende brug i henhold til FDA IND #76,725, er det ikke muligt for CDC IRB at give formelle IRB-godkendelsesaftaler.
• Sygehuse, der vælger at foretage deres egen IRB-gennemgang i stedet for at benytte den centrale IRB-gennemgangsmekanisme, skal være opmærksomme på, at CDC ikke er i stand til at imødekomme anmodninger om ændringer af IND-protokollen.

FDA Form 1572 udfyldningsvejledning

Den behandlende læge fungerer som “Investigator” på hospitalet i forbindelse med IV-artesunatbehandlingsprotokollen. Punkt 1 og 3 vedrører oplysninger om den behandlende læge og hans/hendes respektive hospital. Lægen skal udfylde punkt 1 og 3 og derefter underskrive og datere (punkt 10 og 11). Felt 2, 5, 7 og 8 er blevet udfyldt (eller vil blive udfyldt) af CDC. Felt 4 og 6 kan være blanke. En kopi af den behandlende læges CV skal også fremsendes til CDC sammen med protokolledokumentationen.