Sigma-1-receptoragonister som terapeutiske lægemidler til behandling af kognitiv svækkelse ved neuropsykiatriske sygdomme

Kognitiv svækkelse er et centralt træk ved patienter med neuropsykiatriske sygdomme som f.eks. skizofreni og psykotisk depression. De lægemidler, der i øjeblikket anvendes til behandling af kognitiv svækkelse, har betydelige begrænsninger, hvilket sikrer, at søgningen efter mere effektive terapier fortsat er aktiv. Endoplasmatisk retikulumprotein sigma-1-receptorer er unikke bindingssteder i hjernen, som udøver en potent virkning på flere neurotransmittersystemer. Stadig flere beviser tyder på, at sigma-1-receptorer spiller en rolle både i patofysiologien ved neuropsykiatriske sygdomme og i den mekanistiske virkning af visse terapeutiske lægemidler som f.eks. selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI), donepezil og neurosteroider. Blandt SSRI’erne har fluvoxamin, en potent sigma-1-receptoragonist, den højeste affinitet ved sigma-1-receptorer. Sigma-1-receptoragonister potenserer i høj grad nervevækstfaktor (NGF)-induceret neuritudvækst i PC12-celler, en virkning, der modvirkes ved behandling med den selektive sigma-1-receptorantagonist NE-100. Endvidere forbedres phencyclidin (PCP)-induceret kognitiv svækkelse, der er forbundet med dyremodeller af skizofreni, betydeligt ved subkronisk indgift af sigma-1-receptoragonister som fluvoxamin, SA4503 (cutamesin) og donepezil. Denne virkning modvirkes ved samtidig indgivelse af NE-100. En PET-undersøgelse (positronemissionstomografi) med den specifikke sigma-1-receptorligand SA4503 viser, at fluvoxamin og donepezil binder sig til sigma-1-receptorer i den raske menneskelige hjerne. I kliniske undersøgelser har nogle sigma-1-receptoragonister, herunder fluvoxamin, donepezil og neurosteroider, forbedret kognitiv svækkelse og kliniske symptomer ved neuropsykiatriske sygdomme. I denne artikel gennemgår vi de seneste resultater vedrørende sigma-1-receptoragonister som potentielle terapeutiske lægemidler til behandling af kognitiv svækkelse i forbindelse med skizofreni og psykotisk depression.