Intravenous Artesunate for the Treatment of Severe Malaria in the United States

How to obtain IV artesunate from the CDC (expanded-use IND protocol)

Hoitohenkilökunnan, joka hoitaa potilaita, joilla on vakava malaria tai jotka eivät siedä suun kautta otettavia lääkkeitä, ja jotka ovat sairaalassa, jossa ei ole mahdollista hankkia kaupallisessa muodossa olevaa IV-artesunaattia vuorokauden kuluessa, on soitettava CDC:hen saadakseen IV-artesunaattia. CDC:n malariapuhelinnumero (770-488-7788) on käytettävissä maanantaista perjantaihin klo 9-17 EST. Näiden aikojen ulkopuolella palveluntarjoajien on soitettava numeroon 770-488-7100 ja pyydettävä saada puhua CDC:n malariaosaston päivystävän lääkärin kanssa.

Pitäkää seuraavat tiedot valmiina CDC:n malariaosaston lääkärille:

1. Potilaan tiedot (nimi, syntymäaika, sukupuoli, paino, sairauskertomuksen numero)
2. Potilaan yksityiskohtaiset kliiniset ja laboratoriotiedot
3. Sairaalan nimi ja osoite
4. Hoitavan lääkärin yhteystiedot (nimi, Lääkärin yhteystiedot (nimi, puhelinnumero, sähköpostiosoite)
5. Apteekkarin yhteystiedot (nimi, puhelinnumero, sähköpostiosoite)

IV-artesunaatti sijoitetaan valmiiksi valittuihin CDC:n jakelupisteisiin eri puolilla Yhdysvaltoja. Jos CDC:n malariaosaston lääkärin kanssa käytyjen neuvottelujen jälkeen todetaan, että IV-artesunaatti on aiheellinen, CDC toimittaa IV-artesunaattia maksutta jakelupisteistä pyynnön esittänyttä sairaalaa lähimpänä olevalle suurelle kaupalliselle lentokentälle tai lähettipalvelun välityksellä. Kun IV-artesunaattia luovutetaan, pyynnön esittänyt sairaala saa tiedon siitä, mistä artesunaatti on tulossa, ja tarvittaessa saapumisajankohdan määränpäänä olevalle lentoasemalle.

Toimitusajat vaihtelevat sen mukaan, miten lähellä jakelupisteitä pyynnön esittänyt sairaala sijaitsee. Pyynnön esittävä sairaala on vastuussa noutamisen järjestämisestä kohdelentoasemalta tai jakelupisteestä. Sairaala vastaa näistä kustannuksista. Luettelo CDC:n karanteeniasemien läheisyydessä toimivista kuriiripalveluistapdf-kuvakkeella on tarkoitettu viitteeksi, eikä sen ole tarkoitus olla kattava luettelo eikä se ole CDC:n hyväksyntä tai suositus.

Hoitoohjelma vakavaa malariaa varten

Vaikea malaria voi edetä nopeasti, joten sen hoito on aloitettava mahdollisimman pian. Vaikka IV-artesunaatin oikea-aikaista toimittamista odotetaankin, terveydenhuollon tarjoajien olisi harkittava potilaan hoitamista suun kautta annettavalla hoidolla odottaessaan IV-artesunaatin saapumista.

Artemeetteri/lumefantriini (Coartem ®) on suositeltavin malarialääke väliaikaiseen hoitoon sen nopean vaikutuksen alkamisen vuoksi. Muita suun kautta otettavia vaihtoehtoja ovat atovaakoni-proguaniili (Malarone ®), kiniini tai meflokiini. Hoitoannoksilla esiintyvien vakavien neuropsykiatristen haittavaikutusten suuremman riskin vuoksi meflokiinia tulisi käyttää vain, jos muita malarialääkkeitä ei ole saatavilla.

Huomattakoon, että suonensisäisen tai oraalisen klindamysiinin ja tetrasykliinien, kuten doksisykliinin, yksinomaista käyttöä ei suositella. Nämä lääkkeet ovat hitaasti vaikuttavia malarialääkkeitä, jotka vaikuttaisivat vasta reilusti 24 tunnin kuluttua, eivätkä ne ole yksinään käytettynä tehokkaita malarialääkkeitä vakavan malarian hoidossa.

Hoitohenkilökunnan on päätettävä, mikä on toteuttamiskelpoisin vaihtoehto suun kautta otettavien lääkkeiden antamiseksi odotettaessa infuusiona annettavaa artesunaattia. Jos intoleranssi johtuu esimerkiksi pahoinvoinnista ja oksentelusta, malarialääkettä edeltävästä antiemeettisestä lääkkeestä voi olla apua, ja koomapotilaille voidaan harkita nenämahaletkun käyttöä.

Kun IV-artesunaatti saapuu, lopeta suun kautta annettava lääkitys. WHO:n ohjeiden mukaan vakavan malarian hoitoon suositellaan 3 annosta IV-artesunaattia, jotka annetaan laskimoon 1-2 minuutin aikana 12 tunnin välein (0, 12 ja 24 tuntia). IV-artesunaatin annostus on:

• 2,4 mg/kg 0, 12 ja 24 tunnin välein, ja sitä voidaan tarvittaessa jatkaa päivittäin yhteensä enintään 7 vuorokauden ajan.

Potilaalta on otettava yksi sarja verikokeita (paksu ja ohut preparaatti) 12 tai 24 tunnin välein, kunnes tulos on negatiivinen (0 %:n loistiheys).

Kun iv-artesunaattikuuri on suoritettu loppuun ja suvuton loistiheys on ≤1 % (arvioitu verikokeesta, joka on otettu 4 tuntia viimeisen artesunaattiannoksen jälkeen) ja potilas sietää suun kautta annettavaa hoitoa, on annettava täysi hoitojakso jatkolääkkeellä. Vaihtoehtoina ovat artemeetteri-lumefantriini (Coartem™) (suositeltava), atovaakoni/proguaniili (Malarone™), kiniini plus doksisykliini tai klindamysiini tai meflokiini. Vakavien neuropsykiatristen haittavaikutusten riskin vuoksi hoitoannoksilla meflokiinia tulisi käyttää vain, jos muita vaihtoehtoja ei ole käytettävissä. Näiden lääkkeiden annostelu löytyy hoitotaulukkopdf-kuvakkeesta. Vaikka potilas olisi saanut suun kautta otettavia väliaikaisia hoitoannoksia, jatkohoitona tarvitaan täysi kuuri jompaakumpaa näistä vaihtoehdoista.

Jos kolmannen IV-artesunaattiannoksen jälkeen potilaan loistiheys on >1 % (arvioituna verinäytteestä, joka on kerätty 4 tuntia viimeisen artesunaattiannoksen jälkeen), IV-hoitoa artesunaatilla on jatkettava suositellulla vuorokausiannoksella korkeintaan 7 päivän ajan. 0, 12 ja 24 tunnin kuluttua annetut annokset lasketaan yhdeksi päiväksi, mikä tarkoittaa enintään kuutta lisäpäivää. Terveydenhuollon tarjoajien on jatkettava täysiannoksista suun kautta annettavaa jatkohoitoa edellä esitetyllä tavalla heti, kun parasitemia on ≤1 % ja potilas sietää suun kautta annettavaa lääkitystä. CDC:n malariaosaston lääkäreitä on kuultava erityisten kliinisten ohjeiden saamiseksi.

Potilaat, joiden loistiheys on ≤1 %, mutta jotka eivät edelleenkään siedä suun kautta annettavaa lääkitystä saatuaan kolme annosta IV-artesunaattihoitoa, voivat jatkaa IV-artesunaattihoitoa samalla annoksella päivittäin enintään kuuden lisävuorokauden ajan siihen asti, kunnes potilas pystyy ottamaan suun kautta annettavaa hoitoa.

Niin pian kuin potilas kestää suun kautta annettavaa hoitoa, siirrytään suun kautta annettavaan seurannaishoitoon. Nasogastrisen letkun asettamista tai antiemeettisten lääkkeiden käyttöä on harkittava suun kautta annettavan hoidon antamisen helpottamiseksi.

Käyttö lapsille ja raskaana oleville naisille

IV-artesunaatti on turvallista imeväisille, lapsille ja raskaana oleville naisille toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella. Raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana IV-artesunaattia käyttävistä naisista on vain vähän kliinistä tietoa, mutta haitallisia vaikutuksia ei ole havaittu. Kun otetaan huomioon, että vakava malaria on raskaana oleville naisille ja heidän sikiöilleen hengenvaarallinen ja että Yhdysvalloissa ei ole muita hoitovaihtoehtoja vakavan malarian hoitoon, IV-artesunaattihoidon hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, eikä IV-artesunaattihoidosta tulisi pidättäytyä.

Vasta-aiheet ja mahdolliset haittavaikutukset

Ainut IV-artesunaattihoidon vasta-aihe on tiedossa oleva allergia IV-artemisiinille. Lisäksi IV-artesunaatti on hyvin siedetty. Vaikka se on harvinaista, artemisiininin jälkeistä viivästynyttä hemolyyttistä anemiaa on havaittu julkaistuissa tapausselostuksissa vaikean malarian hoidon jälkeen IV-artesunaatilla. Henkilöillä, joilla on suurempi loistiheys, näyttää olevan suurempi todennäköisyys viivästyneeseen hemolyyttiseen anemiaan IV-artesunaattihoidon jälkeen. Vaikean malarian vuoksi IV-artesunaatilla hoidettuja henkilöitä on seurattava viikoittain jopa neljän viikon ajan hoidon jälkeen hemolyyttisen anemian havaitsemiseksi. Viikoittaiseen laboratorioarviointiin on sisällyttävä hemoglobiini, retikulosyyttien määrä, haptoglobiini, laktaattidehydrogenaasi (LDH) ja kokonaisbilirubiini. Hemolyysin laajuudesta riippuen verensiirto voi olla tarpeen.

Dokumentointi ja seuranta

Infuusiona annettavan artesunaatin vapauttaminen CDC:stä tapahtuu mahdollisimman pian, eikä se ole riippuvainen siitä, onko CDC:hen lähetetty mitään asiakirjoja.

Ennen IV-artesunaatin antamista vaaditaan seuraavat kaksi allekirjoitettua asiakirjaa: allekirjoitettu suostumuslomake (artesunaattiprotokollan liite V) ja allekirjoitettu tutkijan osallistumislomake (FDA:n lomake 1572pdf-kuvake). Jos potilas on toimintakyvytön eikä lähiomaisia ole saatavilla antamaan suostumusta, hoitava lääkäri voi allekirjoittaa lomakkeen, jossa todetaan lääkkeen antamisen lääketieteellinen välttämättömyys. Koska tämä lääke asetetaan saataville IND-protokollan mukaisesti ja sen käytöstä ja turvallisuudesta on raportoitava FDA:lle, CDC:lle on raportoitava lisätietoja potilaan sairaalahoidosta, mukaan lukien haittatapahtumat ja lopputulokset, tapausraportointilomakkeella (lisäykset I-III ja VI, soveltuvin osin).

Eettinen tarkastelu

CDC:n IRB (Institutional Review Board) toimii keskitettynä IRB:nä IND-protokollien tarkastelussa, mikä auttaa vähentämään paikallisten IRB:iden hallinnollista taakkaa ja mahdollistaa IV-artesunaatin oikea-aikaisen käytön; sen vuoksi sairaalat voivat luottaa CDC:n IRB:n hyväksyntään näille pöytäkirjoille. Protokolla voidaan panna täytäntöön välittömästi, eikä paikallisen IRB:n hyväksyntää tarvita, elleivät paikalliset lait tai laitoksen toimintaperiaatteet estä sairaaloita turvautumasta toiseen IRB:hen tai päättämästä suorittaa omaa IRB-arviointia. Huomattakoon, että CDC:n IRB päätti, että tämän IND-protokollan tarkoituksena on antaa IV-artesunaattia hoitotarkoituksiin, ei tutkimustarkoituksiin; siksi liittovaltion laajuista hyväksyntää ei tarvita.

CDC:n IRB päätti, että IV-artesunaatin käyttö kuvatulla tavalla ei ole ihmistutkimusta, koska sitä annetaan ainoastaan hoitotarkoituksiin. IRB:n tarkastusta 45 CFR 46:n noudattamiseksi ei tarvita (45 CFR 46.102(d)). Seuraavassa on yhteenveto CDC:n IRB:n arvioinnista:

• CDC:n Office for Human Research Protections on todennut, että sellaisten tutkimuslääkkeiden antaminen, joita CDC tarjoaa yksinomaan hoitotarkoituksiin, ei tutkimustarkoituksiin, koska vertailukelpoisia FDA:n hyväksymiä vaihtoehtoja ei ole saatavilla, ei edellytä liittovaltion laajuista hyväksyntää (Federalwide Assurance, FWA). Näin ollen protokollan täytäntöönpano voi jatkua välittömästi.
• Jokainen sairaala, joka saa FDA IND #76,725:n mukaista IV-artesunaattia vakavan malarian hoitoon, voi käyttää CDC:n IRB:n hyväksyntää täyttääkseen FDA:n lakisääteiset vaatimukset IRB:n suorittamalle tarkastukselle.
• Johtuen siitä, että FDA IND #76,725:n mukaiseen IV-artesunaatin annosteluun in vitraalista hoitokäyttöä varten voi olla osallisena niin paljon sairaaloita kuin on mahdollista, CDC:n IRB:llä on mahdoton antaa virallisia IRB:n hyväksyntäsopimuksia.
• Sairaaloiden, jotka päättävät suorittaa oman IRB-arviointinsa sen sijaan, että käyttäisivät keskitettyä IRB-arviointimekanismia, tulisi olla tietoisia siitä, että CDC ei pysty vastaamaan IND-protokollan muutospyyntöihin.

FDA Form 1572 -lomakkeen täyttöohjeet

Hoitava lääkäri toimii sairaalassa ”tutkijana” IV-artesunaatti-hoitoprotokollaa varten. Kohdat 1 ja 3 koskevat hoitavaa lääkäriä ja hänen sairaalaansa koskevia tietoja. Lääkärin on täytettävä kohdat 1 ja 3, allekirjoitettava ja päivättävä (kohdat 10 ja 11). CDC on täyttänyt (tai täyttää) kentät 2, 5, 7 ja 8. Kohdat 4 ja 6 voidaan jättää täyttämättä. Kopio hoitavan lääkärin ansioluettelosta on myös toimitettava CDC:lle yhdessä tutkimussuunnitelma-asiakirjojen kanssa.