Sigma-1-reseptoriagonistit neuropsykiatristen sairauksien kognitiivisen heikentymisen terapeuttisina lääkkeinä

Kognitiivinen heikentyminen on neuropsykiatristen sairauksien, kuten skitsofrenian ja psykoottisen masennuksen kaltaisia sairauksia sairastavien potilaiden keskeisiä ominaisuuksia. Tällä hetkellä kognitiivisen heikentymisen hoitoon käytettävillä lääkkeillä on merkittäviä rajoituksia, minkä vuoksi tehokkaampien hoitomuotojen etsiminen on edelleen aktiivista. Endoplasmisen retikulumin proteiinin sigma-1-reseptorit ovat aivoissa ainutlaatuisia sitoutumiskohtia, joilla on voimakas vaikutus useisiin välittäjäainejärjestelmiin. Kertyvät todisteet viittaavat siihen, että sigma-1-reseptoreilla on merkitystä sekä neuropsykiatristen sairauksien patofysiologiassa että joidenkin terapeuttisten lääkkeiden, kuten selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeet), donepetsiilin ja neurosteroidien, mekanistisessa vaikutuksessa. SSRI-lääkkeistä fluvoksamiinilla, voimakkaalla sigma-1-reseptoriagonistilla, on suurin affiniteetti sigma-1-reseptoreihin. Sigma-1-reseptoriagonistit voimistavat huomattavasti hermokasvutekijän (NGF) indusoimaa neuriitin uloskasvua PC12-soluissa, ja tämä vaikutus kumoutuu hoidettaessa selektiivisellä sigma-1-reseptoriantagonistilla NE-100. Lisäksi fensyklidiinin (PCP) aiheuttama kognitiivinen heikkeneminen, joka liittyy skitsofrenian eläinmalleihin, paranee merkittävästi sigma-1-reseptoriagonistien, kuten fluvoksamiinin, SA4503:n (cutamesiini) ja donepetsiilin, subkroonisella antamisella. Tämä vaikutus kumoutuu NE-100:n samanaikaisella annostelulla. Positroniemissiotomografiatutkimus (PET), jossa käytettiin spesifistä sigma-1-reseptoriligandia SA4503, osoittaa, että fluvoksamiini ja donepetsiili sitoutuvat sigma-1-reseptoreihin terveissä ihmisaivoissa. Kliinisissä tutkimuksissa jotkin sigma-1-reseptoriagonistit, mukaan lukien fluvoksamiini, donepetsiili ja neurosteroidit, parantavat kognitiivista heikentymistä ja kliinisiä oireita neuropsykiatrisissa sairauksissa. Tässä artikkelissa tarkastelemme viimeaikaisia havaintoja sigma-1-reseptoriagonisteista mahdollisina terapeuttisina lääkkeinä skitsofrenian ja psykoottisen masennuksen kognitiivisten häiriöiden hoidossa.