7-Idrossimitraginina

Dolore NeuropaticoEdit

(E)-Metil 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-etil-7a-idrossi-8-metossi-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octaidroindoloquinolizin-2-yl)-3-metossiacrilato (7-idrossimitraginina), un costituente attivo principale della medicina tradizionale a base di erbe Mitragyna speciosa, è un alcaloide indolico che è strutturalmente diverso dalla morfina. La 7-idrossimitraginina induce un potente effetto antinocicettivo sul dolore acuto del topo attraverso i recettori μ-opioidi. In questo studio, abbiamo sviluppato agonisti μ- e δ-opioidi a doppia azione MGM-15 e MGM-16 dalla 7-idrossimitraginina per il trattamento del dolore acuto e cronico. L’MGM-16 ha mostrato una potenza superiore a quella della 7-idrossimitraginina e dell’MGM-15 nei saggi in vitro e in vivo. L’MGM-16 ha mostrato un’alta affinità per i recettori μ- e δ-opioidi, con valori K(i) di 2,1 e 7,0 nM, rispettivamente. L’MGM-16 ha mostrato effetti agonistici completi per i recettori μ e δ-opioidi in un saggio di legame alla guanosina 5′-O-(3-tiotrifosfato) e in un test funzionale utilizzando contrazioni elettriche dell’ileo di cavia e del vaso deferente del topo. La somministrazione sistemica di MGM-16 ha prodotto effetti antinocicettivi in un modello di dolore acuto nel topo ed effetti antiallodinici in un modello di dolore cronico. L’effetto antinocicettivo dell’MGM-16 era circa 240 volte più potente di quello della morfina in un test tail-flick nel topo, e il suo effetto antiallodinamico era circa 100 volte più potente di quello del gabapentin in topi parzialmente legati al nervo sciatico, specialmente con la somministrazione orale. L’effetto antinocicettivo dell’MGM-16 è stato completamente e parzialmente bloccato dall’antagonista μ-selettivo β-funaltrexamine hydrochloride (β-FNA) e dall’antagonista δ-selettivo naltrindolo, rispettivamente, in un test tail-flick. L’effetto antiallodino dell’MGM-16 è stato completamente bloccato dalla β-FNA e dal naltrindolo in un modello di dolore neuropatico. Questi risultati suggeriscono che l’MGM-16 potrebbe diventare una classe di un composto con potenziale utilità terapeutica per il trattamento del dolore neuropatico.