7-Hydroxymitragynine

Neuropathic PainEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindoloquinolizin-2-ylo)-3-metoksyakrylan (7-hydroksymitragynina), główny aktywny składnik tradycyjnego leku ziołowego Mitragyna speciosa, jest alkaloidem indolowym, który strukturalnie różni się od morfiny. 7-Hydroksymitragynina wywołuje silny efekt antynocyceptywny na ostry ból u myszy poprzez receptory μ-opioidowe. W tym badaniu, stworzyliśmy podwójnie działających agonistów μ- i δ-opioidowych MGM-15 i MGM-16 z 7-hydroksymitragyniny do leczenia ostrego i przewlekłego bólu. MGM-16 wykazał wyższą siłę działania niż 7-hydroksymitragynina i MGM-15 w testach in vitro i in vivo. MGM-16 wykazywał wysokie powinowactwo do receptorów μ- i δ-opioidowych, z wartościami K(i) wynoszącymi odpowiednio 2,1 i 7,0 nM. MGM-16 wykazywał pełne działanie agonistyczne na receptory μ- i δ-opioidowe w teście wiązania 5′-O-(3-tiotrifosforanu) guanozyny oraz w teście funkcjonalnym wykorzystującym elektrycznie wywoływane skurcze jelita krętego świnki morskiej i nasieniowodów myszy. Ogólnoustrojowe podanie MGM-16 wywołało efekt antynocyceptywny w mysim modelu bólu ostrego i efekt antyallodyniczny w modelu bólu przewlekłego. Działanie antynocyceptywne MGM-16 było około 240 razy silniejsze niż morfiny w teście migotania ogona u myszy, a działanie antyalergiczne było około 100 razy silniejsze niż gabapentyny w teście częściowego podwiązania nerwu kulszowego u myszy, zwłaszcza po podaniu doustnym. Efekt antynocyceptywny MGM-16 był całkowicie i częściowo blokowany przez μ-selektywnego antagonistę chlorowodorku β-funaltreksaminy (β-FNA) i przez δ-selektywnego antagonistę naltrindolu, odpowiednio, w teście uniesienia ogona. Efekt antyalodyniczny MGM-16 był całkowicie blokowany przez β-FNA i naltrindol w modelu bólu neuropatycznego. Wyniki te sugerują, że MGM-16 może stać się klasą związków o potencjalnej użyteczności terapeutycznej w leczeniu bólu neuropatycznego.

.