7-Hydroxymitragynin

Neuropatisk smärtaEdit

(E)-Metyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-etyl-7a-hydroxi-8-metoxi-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindoloquinolizin-2-yl)-3-metoxiakrylat (7-hydroxymitragynin), en av de viktigaste aktiva beståndsdelarna i den traditionella örtmedicinen Mitragyna speciosa, är en indolalkaloid som strukturellt skiljer sig från morfin. 7-hydroxymitragynin inducerar en potent antinociceptiv effekt på akut smärta hos mus genom μ-opioidreceptorer. I denna studie utvecklade vi de dubbelverkande μ- och δ-opioidagonisterna MGM-15 och MGM-16 från 7-hydroxymitragynin för behandling av akut och kronisk smärta. MGM-16 visade en högre potens än 7-hydroxymitragynin och MGM-15 i in vitro- och in vivo-analyser. MGM-16 uppvisade en hög affinitet för μ- och δ-opioidreceptorer, med K(i)-värden på 2,1 respektive 7,0 nM. MGM-16 visade μ- och δ-opioidreceptorer fullständiga agonistiska effekter i en guanosin 5′-O-(3-tiotrifosfat)-bindningsanalys och i ett funktionellt test med hjälp av elektriskt framkallade ileum-kontraktioner hos marsvin och vas deferens hos mus. Systemisk administrering av MGM-16 gav antinociceptiva effekter i en akut smärtmodell för mus och antiallodyniska effekter i en kronisk smärtmodell. Den antinociceptiva effekten av MGM-16 var cirka 240 gånger mer potent än morfinets i ett svansklicktest på mus och dess antiallodyniska effekt var cirka 100 gånger mer potent än gabapentins i delvis ischiasnerv-ligerade möss, särskilt vid oral administrering. Den antinociceptiva effekten av MGM-16 blockerades helt och delvis av den μ-selektiva antagonisten β-funaltrexaminhydroklorid (β-FNA) respektive av den δ-selektiva antagonisten naltrindol i ett svansflicktest. Den antiallodyniska effekten av MGM-16 blockerades helt av β-FNA och naltrindol i en neuropatisk smärtmodell. Dessa resultat tyder på att MGM-16 skulle kunna bli en klass av en förening med potentiell terapeutisk nytta för behandling av neuropatisk smärta.