7-Hidroximitraginină
Durere neuropatăEdit
(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-etil-7a-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,6,7,7,7a,12b-octahidroindolochinolizin-2-il)-3-metoxiacrilat (7-hidroximitraginină), un constituent activ principal al plantei medicinale tradiționale Mitragyna speciosa, este un alcaloid indolic care este structural diferit de morfină. 7-hidroximitraginina induce un puternic efect antinociceptiv asupra durerii acute la șoareci prin intermediul receptorilor μ-opioizi. În acest studiu, am dezvoltat agoniști μ- și δ-opioizi cu dublă acțiune MGM-15 și MGM-16 din 7-hidroximitraginină pentru tratamentul durerii acute și cronice. MGM-16 a prezentat o potență mai mare decât cea a 7-hidroximitragininei și MGM-15 în testele in vitro și in vivo. MGM-16 a prezentat o afinitate ridicată pentru receptorii μ- și δ-opioizi, cu valori K(i) de 2,1 și, respectiv, 7,0 nM. MGM-16 a prezentat efecte agoniste complete ale receptorilor μ- și δ-opioizi într-un test de legare a guanosinei 5′-O-(3-tiotrifosfat) și într-un test funcțional care a utilizat contracții electrice ale ileonului de cobai și ale vaselor deferente de șoarece. Administrarea sistemică de MGM-16 a produs efecte antinociceptive într-un model de durere acută la șoarece și efecte antialodinice într-un model de durere cronică. Efectul antinociceptiv al MGM-16 a fost de aproximativ 240 de ori mai puternic decât cel al morfinei în cadrul unui test de frecare a cozii la șoareci, iar efectul său antialodinic a fost de aproximativ 100 de ori mai puternic decât cel al gabapentinului la șoarecii cu nerv sciatic parțial, în special în cazul administrării orale. Efectul antinociceptiv al MGM-16 a fost blocat complet și parțial de către antagonistul μ-selectiv β-funaltrexamină clorhidrat (β-FNA) și, respectiv, de către antagonistul δ-selectiv naltrindole, în cadrul unui test de tip tail-flick. Efectul antialodinic al MGM-16 a fost complet blocat de β-FNA și naltrindol într-un model de durere neuropată. Aceste constatări sugerează că MGM-16 ar putea deveni o clasă de compus cu potențială utilitate terapeutică pentru tratarea durerii neuropatice.
.