7-ヒドロキシミトラギニン

Neuropathic PainEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a.S) -Methyl 2-((2S,3S,6aS,12bS)-1-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,6,7a,伝統的な生薬Mitragyna speciosaの主な有効成分である7-hydroxymitragynineは、モルヒネとは構造的に異なるインドールアルカロイドである。 7-Hydroxymitragynineは，マウス急性痛に対してμ-オピオイド受容体を介して強力な抗侵害受容作用を誘導する。 本研究では、急性および慢性疼痛の治療を目的として、7-hydroxymitragynineからμ-およびδ-オピオイド二重作用性アゴニストMGM-15およびMGM-16を開発した。 MGM-16は、in vitroおよびin vivoの試験において、7-hydroxymitragynineおよびMGM-15より高い活性を示した。 MGM-16は、μ-およびδ-オピオイド受容体に高い親和性を示し、K(i)値はそれぞれ2.1および7.0 nMであった。 MGM-16は、グアノシン5′-O-(3-チオトリフォスフェート)結合試験およびモルモット回腸とマウス精管収縮を用いた機能試験でμ-およびδ-オピオイドフルアゴニスティック作用を示し、MGM-16はμ-およびδ-オピオイドフルアゴニスト作用を示した。 MGM-16の全身投与により、マウス急性痛モデルで抗侵害受容作用が、慢性痛モデルで抗アロディナミ作用が認められた。 特に経口投与では、マウス坐骨神経部分切断マウスにおいて、MGM-16の抗侵害受容作用はモルヒネの約240倍、抗アロディニック作用はガバペンチンの約100倍であった。 また、テールフリックテストにおいて、MGM-16の抗侵害受容作用は、μ-選択的拮抗薬β-funaltrexamine hydrochloride（β-FNA）およびδ-選択的拮抗薬naltrindoleによりそれぞれ完全におよび部分的に阻害された。 また、神経障害性疼痛モデルにおいて、MGM-16 の抗アロディニック作用は、β-FNA および naltrindole により完全に阻害された。 これらの結果は、MGM-16が神経障害性疼痛の治療に有用な化合物の1つになる可能性を示唆しています。