Agonistas receptores Sigma-1 como drogas terapêuticas para o comprometimento cognitivo em doenças neuropsiquiátricas

O comprometimento cognitivo é uma característica central de pacientes com doenças neuropsiquiátricas como a esquizofrenia e a depressão psicótica. Os fármacos actualmente utilizados para tratar o défice cognitivo têm limitações significativas, assegurando que a procura de terapias mais eficazes se mantém activa. Os receptores da proteína reticulum sigma-1 endoplásmica são locais de ligação únicos no cérebro que exercem um efeito potente em múltiplos sistemas neurotransmissores. As evidências acumuladas sugerem que os receptores sigma-1 desempenham um papel tanto na fisiopatologia das doenças neuropsiquiátricas, quanto na ação mecanicista de algumas drogas terapêuticas, tais como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (IRSS), o donepezil e os neurosteróides. Entre os SSRIs, a fluvoxamina, um potente agonista receptor sigma-1, tem a maior afinidade nos receptores sigma-1. Os agonistas receptores Sigma-1 têm grande potencialidade no fator de crescimento nervoso (NGF) induzido pelo crescimento neurite nas células PC12, um efeito antagonizado pelo tratamento com o antagonista seletivo do receptor sigma-1 NE-100. Além disso, o comprometimento cognitivo induzido pela fencyclidina (PCP), associado a modelos animais de esquizofrenia, é significativamente melhorado pela administração subcrônica de agonistas receptores sigma-1 como a fluvoxamina, SA4503 (cutamesina) e o donepezil. Este efeito é antagonizado pela co-administração do NE-100. Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando o receptor específico sigma-1 ligand SA4503 demonstra que a fluvoxamina e o donepezil se ligam aos receptores sigma-1 no cérebro humano saudável. Em estudos clínicos, alguns agonistas do receptor sigma-1, incluindo fluvoxamina, donepezil e neurosteróides, melhoram o comprometimento cognitivo e os sintomas clínicos nas doenças neuropsiquiátricas. Neste artigo, revisamos os recentes achados sobre agonistas receptores sigma-1 como potenciais drogas terapêuticas para o tratamento do comprometimento cognitivo na esquizofrenia e na depressão psicótica.