Sigma-1-receptoragonister som terapeutiska läkemedel för kognitiv nedsättning vid neuropsykiatriska sjukdomar

Kognitiv nedsättning är ett centralt kännetecken hos patienter med neuropsykiatriska sjukdomar som schizofreni och psykotisk depression. De läkemedel som för närvarande används för att behandla kognitiv nedsättning har betydande begränsningar, vilket gör att sökandet efter effektivare terapier förblir aktivt. Endoplasmatiskt retikulumprotein Sigma-1-receptorer är unika bindningsställen i hjärnan som utövar en potent effekt på flera neurotransmittorsystem. Allt fler bevis tyder på att sigma-1-receptorer spelar en roll både i patofysiologin hos neuropsykiatriska sjukdomar och i den mekanistiska verkan av vissa terapeutiska läkemedel, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), donepezil och neurosteroider. Bland SSRI:erna har fluvoxamin, en potent sigma-1-receptoragonist, den högsta affiniteten för sigma-1-receptorer. Sigma-1-receptoragonister förstärker kraftigt nervtillväxtfaktor (NGF)-inducerad neuritutväxt i PC12-celler, en effekt som motverkas av behandling med den selektiva sigma-1-receptorantagonisten NE-100. Vidare förbättras fencyklidin (PCP)-inducerad kognitiv försämring, som är förknippad med djurmodeller av schizofreni, avsevärt genom subkronisk administrering av sigma-1-receptoragonister som fluvoxamin, SA4503 (cutamesin) och donepezil. Denna effekt motverkas av samtidig administrering av NE-100. En PET-studie (positronemissionstomografi) med den specifika sigma-1-receptorliganden SA4503 visar att fluvoxamin och donepezil binder till sigma-1-receptorer i den friska mänskliga hjärnan. I kliniska studier har vissa sigma-1-receptoragonister, inklusive fluvoxamin, donepezil och neurosteroider, förbättrat kognitiv försämring och kliniska symtom vid neuropsykiatriska sjukdomar. I den här artikeln går vi igenom de senaste rönen om sigma-1-receptoragonister som potentiella terapeutiska läkemedel för behandling av kognitiv nedsättning vid schizofreni och psykotisk depression.