7-Hydroxymitragynin

Neuropatiske smerterRediger

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindoloquinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylat (7-hydroxymitragynin), en af de vigtigste aktive bestanddele i den traditionelle urtemedicin Mitragyna speciosa, er en indolalkaloid, der strukturelt er forskellig fra morfin. 7-hydroxymitragynin inducerer en potent antinociceptiv virkning på akut smerte hos mus gennem μ-opioidreceptorer. I denne undersøgelse udviklede vi dobbeltvirkende μ- og δ-opioidagonister MGM-15 og MGM-16 fra 7-hydroxymitragynin til behandling af akutte og kroniske smerter. MGM-16 viste en højere potens end 7-hydroxymitragynin og MGM-15 i in vitro- og in vivo-analyser. MGM-16 udviste en høj affinitet for μ- og δ-opioidreceptorer med K(i)-værdier på henholdsvis 2,1 og 7,0 nM. MGM-16 viste μ- og δ-opioid fuld agonistisk virkning i et guanosin 5′-O-(3-thiotriphosphat)-bindingsassay og i en funktionel test ved hjælp af elektrisk fremkaldte ileum- og vas deferens-kontraktioner hos marsvin og mus. Systemisk administration af MGM-16 gav antinociceptive virkninger i en akut smerte-model hos mus og antiallodyniske virkninger i en kronisk smerte-model. Den antinociceptive virkning af MGM-16 var ca. 240 gange mere potent end morfin i en haleklikketest hos mus, og den antiallodyniske virkning var ca. 100 gange mere potent end gabapentin i delvis iskiasnerve-ligerede mus, især ved oral indgift. Den antinociceptive virkning af MGM-16 blev helt og delvist blokeret af henholdsvis den μ-selektive antagonist β-funaltrexaminhydrochlorid (β-FNA) og af den δ-selektive antagonist naltrindol i en haleklikketest. Den antiallodyniske virkning af MGM-16 blev fuldstændig blokeret af β-FNA og naltrindol i en neuropatisk smerte-model. Disse resultater tyder på, at MGM-16 kunne blive en klasse af en forbindelse med potentiel terapeutisk nytteværdi til behandling af neuropatiske smerter.