7-Hydroksimitragyniini

Neuropaattinen kipuEdit

(E)-Metyyli-2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-etyyli-7a-hydroksi-8-metoksi-1,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahydroindolokinolizin-2-yyli)-3-metoksiakrylaatti (7-hydroksimitragyniini), joka on perinteisen kasvirohdosvalmisteen Mitragyna speciosa tärkein aktiivinen ainesosa, on indolialkaloidi, joka eroaa rakenteellisesti morfiinista. 7-hydroksimitragyniini aiheuttaa voimakkaan antinociceptiivisen vaikutuksen hiiren akuuttiin kipuun μ-opioidireseptorien kautta. Tässä tutkimuksessa kehitimme 7-hydroksimitragyniinistä kaksitoimiset μ- ja δ-opioidiagonistit MGM-15 ja MGM-16 akuutin ja kroonisen kivun hoitoon. MGM-16 osoitti suurempaa tehoa kuin 7-hydroksimitragyniini ja MGM-15 in vitro- ja in vivo -määrityksissä. MGM-16:lla oli suuri affiniteetti μ- ja δ-opioidireseptoreihin, joiden K(i)-arvot olivat 2,1 ja 7,0 nM. MGM-16 osoitti μ- ja δ-opioidireseptoreiden täydellistä agonistista vaikutusta guanosiini 5′-O-(3-tiotrifosfaatti)-sidontamäärityksessä ja toiminnallisessa testissä, jossa käytettiin sähköisesti herätettyjä marsun ileumin ja hiiren vas deferensin supistuksia. MGM-16:n systeeminen antaminen tuotti antinociceptiivisiä vaikutuksia hiiren akuutissa kipumallissa ja antiallodynisiä vaikutuksia kroonisessa kipumallissa. MGM-16:n antinociceptiivinen vaikutus oli noin 240 kertaa voimakkaampi kuin morfiinin vaikutus hiiren hännän nyökkäystestissä, ja sen antiallodyninen vaikutus oli noin 100 kertaa voimakkaampi kuin gabapentiinin vaikutus osittaisen iskiashermon ligatoiduissa hiirissä, erityisesti suun kautta annettuna. MGM-16:n antinosiseptiivinen vaikutus estettiin kokonaan μ-selektiivisellä antagonistilla β-funaltreksamiinihydrokloridilla (β-FNA) ja δ-selektiivisellä antagonistilla naltrindolilla hännän nykäisytestissä. MGM-16:n antiallodyninen vaikutus estettiin kokonaan β-FNA:lla ja naltrindolilla neuropaattisessa kipumallissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MGM-16:sta voisi tulla yhdisteryhmä, jolla on potentiaalinen terapeuttinen hyöty neuropaattisen kivun hoidossa.