Amitraz-Vergiftung: Ein Fallbericht über eine ungewöhnliche Pestizidvergiftung in Sri Lanka und Literaturübersicht
Amitraz ist ein alpha2-Adrenorezeptor-Agonist. Es stimuliert α2-Rezeptoren im ZNS sowie α2- und α1-Rezeptoren in der Peripherie und hemmt außerdem die Enzymaktivität der Monoaminoxidase (MAO) und die Synthese von Prostaglandin E2. Die Wirkungen von Amitraz bei Tieren ähneln denen von reinen alpha-2-adrenergen Agonisten wie Clonidin. Sie kann auch als Organophosphat- oder Carbamat-Toxizität fehldiagnostiziert werden, da alle drei ähnliche klinische Merkmale aufweisen. Auch Opioide, Barbiturate, Benzodiazepine, Phenothiazine und trizyklische Antidepressiva können bei Überdosierung ähnliche Symptome und Anzeichen aufweisen. Die akute orale mittlere letale Dosis (LD50) beträgt bei Ratten 523-800 mg/kg Körpergewicht und bei Mäusen > 1600 mg/kg. Zwei menschliche Todesfälle wurden nach der Einnahme von Amitraz gemeldet, wobei einer 6 g der Verbindung zu sich genommen hatte. Die von Jorens P. G. et al. angegebene minimale toxische Dosis beträgt 3,57 mg/kg. Unser Patient hatte 2500 mg oral eingenommen (37,8 mg/kg). Zu den klinischen Manifestationen einer Vergiftung gehören ZNS-Depression, Atemdepression und kardiovaskuläre Wirkungen.
In den meisten Fallberichten lag das Einsetzen der Wirkung zwischen 30 und 180 Minuten nach der Einnahme. In einer Fallserie von Yaramis, A. et al. wurde eine ZNS-Depression innerhalb von 30-90 min beobachtet, die sich innerhalb von 8 ½ bis 14 h auflöste. Aydin, K. et al. beschrieben eine ZNS-Depression bei 8 Kindern, die innerhalb von 30-120 Minuten auftrat und nach 8-18 Stunden abklang. Kalyoncu hingegen berichtete von einem schnelleren und breiteren Wirkungseintritt: fünf Minuten bis sechs Stunden bei oraler Verabreichung und fünf Minuten bis vierundzwanzig Stunden bei dermaler Exposition. Unsere Patientin hatte ihr Bewusstsein 20 Minuten nach der Einnahme verloren, was vergleichsweise schnell war. In fast allen Fällen erholten sich die Patienten innerhalb von 48 Stunden vollständig und wurden entlassen. Auch unsere Patientin erholte sich innerhalb von 48 Stunden.
Wie bei unserer Patientin war Schläfrigkeit die vorherrschende Erscheinung bei Vergiftungen durch Amitraz und ist wahrscheinlich auf die Wirkung des Alpha-2-Agonisten zurückzuführen. In einer Fallserie von Yilmaz, H. L., überwogen Bewusstseinsstörungen mit Schläfrigkeit, Desorientierung und einem mittleren Wert der pädiatrischen Glasgow-Koma-Skala von 9. In dieser Studie hatten drei Patienten kurze generalisierte Krampfanfälle, und auch Ertekin, V. et al. berichteten über generalisierte Krampfanfälle nach einer Amitraz-Vergiftung. In allen Fällen sprachen die Anfälle auf Diazepam an. Ein tiefes Koma und Erbrechen wurden ebenfalls beschrieben. Ataxie, Stupor und Koma waren auf die Xylol- und Propylenoxid-Komponenten in Amitraz zurückzuführen. Shitole, D. G. et al. berichteten über Hirnödeme im CT des Gehirns eines Patienten, der nach einer Amitraz-Vergiftung bewusstlos aufgefunden wurde. In Tierstudien wurde bei niedrigen Dosen eine Stimulation des ZNS beschrieben, die sich als Hyperaktivität auf äußere Reize äußerte. Beim Menschen wurde dies jedoch nicht berichtet. Eine Miosis mit fehlendem Lichtreflex wird ebenfalls häufig beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass α2-adrenerge Agonisten bei niedrigen Dosen durch ihre Wirkung auf präsynaptische Rezeptoren eine Miosis auslösen und bei höheren Dosen durch ihre Wirkung auf postsynaptische Rezeptoren eine Mydriasis verursachen. Bei unserem Patienten war die Pupillengröße normal.
Die α1- und α2-Agonistenwirkung von Amitraz verursacht Bradykardie und Hypotonie, die in mehreren Fallberichten beobachtet wurden. In einigen Fällen war eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr zur Wiederbelebung erforderlich, und einige Patienten wurden wegen Bradykardie und Hypotonie mit Atropin behandelt. In einigen wenigen Fällen wurde auch Dopamin als Inotropikum der zweiten Wahl verabreicht. Aydin, K. et al. hatten in ihrer Studie über unspezifische ST-Veränderungen im EKG von sieben Kindern berichtet, die sich vollständig zurückgebildet hatten. Eine QT-Verlängerung wurde bei einer englischen Bulldogge mit Amitraz-Toxizität beobachtet. Bei unserem Patienten zeigte das EKG nur eine Sinusbradykardie.
Atemdepressionen sind ebenfalls häufig und schwere Atemdepressionen machten in einigen Fällen eine mechanische Beatmung erforderlich. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Anomalien der Blutgase festgestellt. Kalyoncu und Kollegen hatten jedoch in zwei Fällen eine respiratorische Alkalose, in drei Fällen eine respiratorische Azidose und in fünf Fällen eine metabolische Azidose festgestellt. Bei der arteriellen Blutgasanalyse unseres Patienten wurde eine leichte respiratorische Alkalose festgestellt. Über Aspirationspneumonitis aufgrund von Erbrechen wurde ebenfalls berichtet.
Wie bei unserem Patienten liegen die Werte von Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Serumnatrium und Kalium in den meisten Fällen im Normalbereich. Über Hypernatriämie wurde jedoch selten berichtet. Über minimale Erhöhungen der Serum-ALT- und AST-Werte wurde ebenfalls selten berichtet, und alle Werte hatten sich innerhalb weniger Tage wieder erholt. In einer Studie war die mittlere AST-Erhöhung höher als die mittlere ALT-Erhöhung. Ertekin und seine Kollegen hatten in einigen wenigen Fällen erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase festgestellt. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht auf eine signifikante Veränderung der Leber- und Nierenfunktion oder der hämatologischen Parameter bei einer Amitraz-Vergiftung hin. Die Bedeutung der berichteten leichten Veränderungen muss noch ermittelt werden.
Abu-Basha und Kollegen hatten gezeigt, dass Amitraz zusammen mit seinem aktiven Metaboliten BTS 27271 auf alpha2D-adrenerge Rezeptoren in den Pankreasinseln von Ratten wirkt, indem es die Insulinsekretion hemmt und die Glucagonsekretion stimuliert. Ein hoher Blutzuckerspiegel mit Glykosurie wurde auch bei Vergiftungen beim Menschen festgestellt. Eine verringerte Körpertemperatur wurde in mehreren Fällen beobachtet, und nur Ulukaya, S. et al. berichteten über Hyperthermie. Hugnet und Kollegen hatten gezeigt, dass die Hypothermie mit der α2-Agonisten-Aktivität von Amitraz zusammenhängen könnte, indem sie es Hunden verabreichten. Es hat sich gezeigt, dass Amitraz die Prostaglandin-E2-Synthese hemmt, was die fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung in vivo erklären könnte. Eine erhöhte Urinausscheidung wurde von Yilmaz, H. L. in vier Fällen beschrieben und auch bei Hunden beobachtet. Es wird vermutet, dass dies auf die Stimulierung des α2-Adrenozeptors zurückzuführen ist, die zu einer verminderten Sekretion von antidiuretischem Hormon (ADH) und Renin führt. Die Stimulierung des α2-Adrenozeptors durch Amitraz verursacht bei Hunden nachweislich eine Hypomotilität des Magen-Darm-Trakts. Das Ogilvie-Syndrom, das durch Bauchschmerzen, starke Druckempfindlichkeit und Blähungen gekennzeichnet ist und sich nach der Verabreichung von Neostigmin erholte, wurde bei einer 36-jährigen Frau nach einer Amitraz-Vergiftung beobachtet.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Amitraz-Vergiftungen, und die Behandlung ist unterstützend mit Überwachung und Bewertung des Atmungs-, Herz- und Zentralnervensystems. Die Rolle von Aktivkohle ist nicht untersucht worden, und es gibt keine Daten, die die Wirksamkeit von Magenspülung und Aktivkohle in Bezug auf Amitraz vergleichen. Sie kann aber dennoch für die Behandlung in Betracht gezogen werden. In vielen Fällen wurden sowohl eine Magenspülung als auch Aktivkohle versucht. Yilmaz et al. empfehlen eine Magenspülung nur in massiven Dosen, die nach einer endotrachealen Intubation durchgeführt werden sollten, um eine Inhalation oder Aspirationspneumonitis zu vermeiden. Atropin wurde mit Erfolg bei Patienten eingesetzt, die eine Bradykardie entwickelten. Atropinsulfat (0,045 mg/kg, intravenös) erhöhte die Herzfrequenz bei Hunden und verhinderte die durch Amitraz ausgelöste Bradykardie. Yilmaz H. L. kam zu dem Schluss, dass der Einsatz von Atropin nur bei symptomatischer Bradykardie wirksam ist und dass eine asymptomatische Bradykardie oder Miosis keinen Einsatz von Atropin erfordert. Bei Hypotonie können je nach Bedarf eine intravenöse Flüssigkeitsreanimation und inotrope Mittel (Dopamin oder Noradrenalin) eingesetzt werden. Sauerstoff sollte verabreicht werden, wenn die Sauerstoffsättigung sinkt, und einige Patienten mit schwerer Atemdepression müssen intubiert werden und auf der Intensivstation bleiben.
Im Tierversuch wurden verschiedene alpha2-adrenerge Antagonisten eingesetzt, um die Wirkung von Amitraz umzukehren. Yohimbin, ein α2-Adrenozeptor-Antagonist, verhinderte die durch Amitraz induzierte Hyperglykämie, ZNS-Depression, gastrointestinale Effekte, Bradykardie, Sedierung, Verlust von Reflexen, Hypothermie, Hypotonie, Bradypnoe und Mydriasis. Atipamezol, ein neuer α2-adrenerger Antagonist, verhinderte ebenfalls die Wirkungen von Amitraz mit weniger Nebenwirkungen als Yohimbin. Der nichtselektive Alpha-Adrenozeptor-Antagonist Tolazolin verhinderte einige Wirkungen. Der α1-Adrenozeptor-Antagonist Prazosin kehrte die Wirkungen von Amitraz nicht um. Der Muskarinrezeptor-Antagonist Atropin und der Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon verhinderten die Wirkungen von Amitraz auf das ZNS nicht.
Die Behandlung unseres Patienten war hauptsächlich unterstützend und symptomatisch mit anfänglicher Stabilisierung, Reduzierung der Resorption und Überwachung auf Komplikationen. Bei der Einlieferung ins Krankenhaus wurde eine Magenspülung als gastrointestinale Dekontaminationsmethode durchgeführt. Die American Association of Poison Centers (AAPC) und die European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) empfehlen, eine Magenspülung nicht routinemäßig durchzuführen, sondern nur dann, wenn die Patienten frühzeitig (innerhalb einer Stunde nach der Einnahme) eingeliefert werden und wenn eine potenziell tödliche Ingestion vorliegt. Bei unserem Patienten waren die Menge und der Zeitpunkt der Vergiftung bei der Aufnahme nicht klar. Daher führten wir nach anfänglicher Stabilisierung und Ausschluss von Kontraindikationen eine Magenspülung durch. Aktivkohle wurde nicht verabreicht, obwohl dies, wie bereits beschrieben, in Betracht gekommen wäre. Auch wir empfehlen eine Magenspülung oder Aktivkohle bei Patienten mit Amitraz-Vergiftung nur dann, wenn eine große Menge aufgenommen wurde und wenn das Verfahren innerhalb einer Stunde nach der Aufnahme nach anfänglicher Stabilisierung und Sicherung der Atemwege durchgeführt werden kann.
Bei Hypotonie haben wir eine intravenöse Flüssigkeitsreanimation zusammen mit Dopamin durchgeführt. Wie bereits erwähnt, war Dopamin in einigen Fallberichten mit Erfolg eingesetzt worden. Dopamin ist eine Art Katecholamin und hat inotrope und chronotrope Wirkungen. In Dosen von 5-10 μg/kg/min stimuliert Dopamin β1-adrenerge Rezeptoren und erhöht das Herzzeitvolumen, indem es die kardiale Kontraktilität mit variablen Auswirkungen auf die Herzfrequenz steigert. Dosen zwischen 2-5 μg/kg/min haben bei einzelnen Patienten unterschiedliche Auswirkungen auf die Hämodynamik, da die Vasodilatation (durch die Wirkung auf die Dopamin-1-Rezeptoren) häufig durch eine Erhöhung des Schlagvolumens ausgeglichen wird, so dass der Nettoeffekt auf den systemischen Blutdruck gering ist. Da nur sehr wenige Fallberichte über den Einsatz von Inotropika bei Amitraz-Vergiftungen vorliegen, gibt es keine überzeugenden Daten, die ein Inotropikum als bevorzugte Erstbehandlung unterstützen. Um der durch Amitraz verursachten Bradykardie und Hypotonie entgegenzuwirken, empfehlen wir daher die Anwendung von Dopamin in einer Dosis von 5-10 μg/kg/min wie bei unserem Patienten. Da Amitraz die Monoaminoxidase hemmt, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein. Wir haben also eine Dosis von 5 μg/kg/min verwendet. Wir haben kein Atropin verwendet, da der Patient keine symptomatische Bradykardie hatte und die Herzfrequenz stabil über 50 Schläge/min lag.