Amitraz poisoning: A case report of an unusual pesticide poisoning in Sri Lanka and literature review

アミトラズはα2アドレナリン受容体アゴニストである。 中枢神経系ではα2受容体、末梢ではα2およびα1受容体を刺激し、モノアミン酸化酵素（MAO）活性とプロスタグランジンE2合成を阻害する。 動物におけるアミトラズの効果は、クロニジンのような純粋なα2アドレナリン作動薬に似ています。 また、有機リン酸塩やカーバメート中毒と誤診されることがあるが、これは、これら 3 つの薬剤に共通する臨床的特徴がいくつかあるためである . オピオイド、バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、フェノチアジン系、三環系抗うつ剤も過量投与で同様の症状や徴候を示すことがある。 ラットの急性経口中央致死量（LD50）は523～800mg/kg体重、マウスでは>1600mg/kgである。 アミトラズを摂取した人間の死亡例が2件報告されており、1人は6 gを摂取していた。 Jorens P. G. らによって報告された最小毒性量は 3.57 mg/kg である。 この患者は2500 mgを経口摂取していた（37.8 mg/kg）。 中毒の臨床症状は、中枢神経系の抑制、呼吸抑制、心血管系への影響などである

ほとんどの症例報告では、作用発現は摂取後30-180分であった。 Yaramis, A.らによるケースシリーズでは、中枢神経系の抑制は30～90分以内に観察され、8時間半から14時間以内に消失した。 Aydin, K. et al.は、8人の小児で30-120分以内にCNS抑制が起こり、8-18時間後に回復したと報告している。 しかし、Kalyoncuは、経口投与で5分から6時間、経皮投与で5分から24時間と、より迅速で幅広い作用発現を報告している。 今回の患者は，摂取後20分で意識を失ったが，これは比較的早いといえる． ほとんどの場合，48時間以内に完全に回復し，退院している。

Amitraz中毒の症状としては、我々の患者と同様、α2アゴニスト作用によるものと思われる眠気が主な症状であった。 Yilmaz, H. L.のケースシリーズでは、意識障害が優勢で、眠気、見当識障害、小児グラスゴー・コマ・スケール中央値9であった。 また、Ertekin, V. et al.は、アミトラズ中毒に伴う全身痙攣を報告している。 すべての症例でジアゼパムが奏効した． また、深い昏睡と嘔吐も報告されている。 運動失調、昏迷、昏睡は、アミトラズ中のキシレンおよびプロピレンオキシド成分に起因するものであった。 Shitole, D. G. らは、アミトラズ中毒で意識不明となった患者のCT脳で脳浮腫を報告した。 動物実験では，低用量で中枢神経系が刺激され，外部刺激に対する過活動として現れることが報告されている． しかし、ヒトでは報告されていない。 また、光反射の欠如を伴うミオシスがよく見られる。 これは、α2アドレナリン作動薬が低用量ではシナプス前受容体に作用してmiosisを、高用量ではシナプス後受容体に作用してmydriasisを引き起こすからである。 アミトラズのα1、α2アゴニスト作用は徐脈や低血圧を引き起こし、いくつかの症例報告で見られたが、我々の症例では瞳孔の大きさは正常であった。 一部の症例では蘇生に輸液が必要となり、徐脈や低血圧に対してアトロピンの投与が行われた症例もあった。 数例では、二次強心剤としてドーパミンが投与された。 Aydin, K.らの研究では、7人の小児の心電図に非特異的なST変化がみられたが、完全に消失したことが報告されている. QT 延長はアミトラズ中毒のイングリッシュブルドッグにみられた． 我々の患者では心電図は洞性徐脈のみであった。

呼吸抑制もよく見られ、重症の呼吸抑制では人工呼吸を必要とした症例もあった。 血液ガスについては、ほとんどの症例で異常は報告されていない。 しかし、Kalyoncuらは2例で呼吸性アルカローシス、3例で呼吸性アシドーシス、5例で代謝性アシドーシスを報告している。 本症例の動脈血ガス分析では、軽度の呼吸性アルカローシスが認められた。 また、嘔吐による誤嚥性肺炎も報告されている。

本患者のように、血中尿素窒素、クレアチニン、血清ナトリウム、カリウムの値は通常、ほとんどの症例で正常範囲内であった。 しかし、高ナトリウム血症がまれに報告されている。 血清ALTとASTの微量上昇も稀に報告され、いずれも数日以内に回復している。 ある研究では、平均 AST 上昇は平均 ALT 上昇より高かった。 Ertekinらは、数例でアルカリホスファターゼ値の上昇を検出した。 しかし，入手可能な証拠からは，アミトラズ中毒による肝機能，腎機能，血液学的パラメータの有意な変化は示されていない．

Abu-Bashaらは、アミトラズがその活性代謝物BTS 27271とともに、ラットの膵島のα2D-adrenergic受容体に作用して、インスリン分泌を阻害し、グルカゴン分泌を促進することを明らかにした。 また、ヒトの中毒においても、高血糖と糖 尿病が報告されている。 体温の低下はいくつかの症例で認められ、Ulukaya, S. et al.のみが高体温を報告している。 Hugnetらは、犬に投与することで、低体温がアミトラズのα2アゴニスト活性と関連している可能性を示していた 。 アミトラズはプロスタグランジンE2合成を阻害することが示されており、このことはin vivoでの解熱・抗炎症活性を説明することができる。 尿量の増加はYilmaz, H. Lによって4例で報告されており、イヌでも見られた． アミトラズによるα2アドレナリン受容体刺激は、イヌにおいて消化管の運動低下を引き起こすことが示されている。 アミトラズ中毒に特異的な解毒剤はなく、呼吸器系、心臓系、中枢神経系の監視と評価による支持的な管理が行われる。 活性炭の役割は検討されておらず、アミトラズに関して胃洗浄と活性炭の有効性を比較したデータはない。 しかし、治療のために検討することは可能である。 多くの場合、胃洗浄と活性炭の両方が試みられているが、Yilmazらは、吸入や誤嚥性肺炎を避けるために、胃洗浄は気管内挿管後に大量に行うことだけを推奨している。 アトロピンは、徐脈を起こした患者に使用され、成功を収めている。 硫酸アトロピン（0.045 mg/kg、iv）は犬の心拍数を増加させ、アミトラズ誘発性徐脈を抑制した 。 Yilmaz H. L.は、アトロピンの使用は症候性徐脈の場合にのみ有効であり、無症候性徐脈やミオシスはアトロピンの使用を必要としないと結論付けている … 低血圧に対しては、必要に応じて輸液や強心剤（ドパミンやノルアドレナリン）を追加することができる . 発作はジアゼパムやロラゼパムに反応する。 酸素飽和度が低下した場合は酸素を投与する必要があり、重度の呼吸抑制を示す患者の一部は挿管と集中治療室（ICU）滞在が必要である。

アミトラズの作用を逆転させるために、動物でいくつかのα2アドレナリンの拮抗薬が試されている。 α2アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンは、アミトラズによる高血糖、中枢神経抑制、胃腸作用、徐脈、鎮静、反射消失、低体温、低血圧、徐呼吸、散瞳を抑制した。 また、新しいα2アドレナリン拮抗薬であるアティパメゾールは、ヨヒンビンと比較して副作用が少なく、アミトラズの作用を抑制することができた。 また，非選択的αアドレナリン受容体拮抗薬であるトラゾリンは，一部の作用を抑制した． α1アドレナリン受容体拮抗薬のプラゾシンは，アミトラズの作用を逆転させることはなかった． ムスカリン受容体拮抗薬アトロピンとオピオイド受容体拮抗薬ナロキソンはアミトラズの中枢神経系への影響を防げなかった。

我々の患者に関しては、初期安定化、吸収抑制、合併症の監視など主に支持と症状緩和が管理されていた。 また，来院時に胃洗浄を行い，消化管内の除染を行った． 米国毒物センター協会（AAPC）および欧州毒物センター・臨床毒物学者協会（EAPCCT）は、胃洗浄をルーチンに行うべきではなく、患者が早期に（摂取後1時間以内）来院し、致死性の摂取がある場合にのみ実施するよう勧告している。 本症例では，入院時に中毒の量と時期が明らかでなかった． そのため、初期安定化と禁忌の除外の後、胃洗浄を実施した。 活性炭の投与は、前述のように検討してもよかったが、行わなかった。 また、アミトラズ中毒の患者には、多量に摂取した場合、および摂取後1時間以内に初期安定化および気道保護を行った後に胃洗浄または活性炭を実施できる場合のみ、胃洗浄または活性炭を推奨した。 前述のように、ドーパミンはいくつかの症例報告で使用され、成功を収めていた。 ドーパミンはカテコールアミンの一種であり、強心作用と強直作用がある。 5～10μg/kg/minの用量で、ドーパミンはβ1アドレナリン受容体を刺激し、心拍数に対する様々な効果を伴う心収縮力を増加させることにより、心拍出量を増加させる。 2-5μg/kg/minの用量では、血管拡張（ドーパミン-1受容体への作用）がしばしば脳卒中量の増加と釣り合うため、個々の患者の血行動態に対する効果は様々であり、全身の血圧に対する正味の効果はほとんど生じない。 アミトラズ中毒における強心剤の使用に関する症例報告はごくわずかであるため、どの強心剤が第一選択薬として望ましいかを支持する説得力のあるデータは不足している。 したがって，アミトラズによる徐脈と低血圧に対抗するために，我々の患者のようにドーパミンを5-10μg/kg/minの用量で使用することを提案する． アミトラズはモノアミン酸化酵素を阻害するため、投与量はできるだけ少なくする必要がある。 そこで、5μg/kg/minの用量を使用した。 この患者には症状のある徐脈はなく、心拍数も50拍/分以上で安定していたため、アトロピンは使用しなかった

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