Amitraz poisoning: A case report of an unusual pesticide poisoning in Sri Lanka and literature review

Amitraz jest agonistą receptorów adrenergicznych alfa2. Stymuluje receptory α2 w OUN, receptory α2 i α1 na obwodzie, a także hamuje aktywność enzymu monoaminooksydazy (MAO) i syntezę prostaglandyny E2. Działanie amitrazy u zwierząt przypomina działanie czystych leków z grupy agonistów alfa 2-adrenergicznych, takich jak klonidyna. Może być również błędnie zdiagnozowana jako toksyczność fosforoorganiczna lub karbaminianowa, ponieważ wszystkie trzy mają kilka podobnych cech klinicznych. Opioidy, barbiturany, benzodiazepiny, fenotiazyny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą również wykazywać podobne objawy i oznaki w przedawkowaniu. Jego ostra doustna mediana dawki śmiertelnej (LD50) dla szczurów wynosi 523-800 mg/kg masy ciała i > 1600 mg/kg u myszy . Zgłoszono dwa zgony ludzi po spożyciu amitrazu, z których jeden spożył 6 g związku. Minimalna dawka toksyczna podana przez Jorens P. G. et al. wynosi 3,57 mg/kg . Nasz pacjent przyjął 2500 mg doustnie (37,8 mg/kg). Objawy kliniczne zatrucia obejmują depresję OUN, depresję układu oddechowego i skutki sercowo-naczyniowe.

W większości opisów przypadków początek działania mieścił się w zakresie 30-180 min po spożyciu. W serii przypadków przez Yaramis, A. et al., depresja OUN została zaobserwowana w ciągu 30-90 min i ustąpiła w ciągu 8 ½ do 14 h . Aydin, K. i wsp. opisali depresję OUN u 8 dzieci, która wystąpiła w ciągu 30-120 min i ustąpiła po 8-18 h. Kalyoncu jednak zgłosił szybszy i szerszy zakres początku działania; pięć minut do sześciu godzin dla drogi doustnej i pięć minut do dwudziestu czterech godzin dla ekspozycji skórnej. Nasza pacjentka straciła przytomność 20 min po spożyciu, co było stosunkowo szybkie. W prawie wszystkich przypadkach pacjenci w pełni wyzdrowieli w ciągu 48 h i zostali wypisani. Nasza pacjentka również wyzdrowiała w ciągu 48 h.

Tak jak u naszej pacjentki, senność była dominującym objawem obserwowanym w przypadkach zatrucia amitrazą i jest prawdopodobnie spowodowana działaniem agonisty alfa 2. W serii przypadków autorstwa Yilmaz, H. L., dominowały zaburzenia świadomości z sennością, dezorientacją i medianą pediatrycznej skali śpiączki Glasgow wynoszącą 9. W tym badaniu u trzech pacjentów wystąpiły krótkie napady uogólnione, a Ertekin, V. i wsp. również zgłaszali napady uogólnione po zatruciu Amitrazem. We wszystkich przypadkach napady reagowały na diazepam. Opisywano również głęboką śpiączkę i wymioty. Ataksja, stupor i śpiączka były przypisywane składnikom ksylenu i tlenku propylenu w amitrazie. Shitole, D. G. et al., zgłosili obrzęk mózgu w CT mózgu pacjenta, który został uznany za nieprzytomnego po zatruciu amitrazą. W badaniach na zwierzętach, stymulacja OUN została opisana przy niskich dawkach, co objawiło się jako nadpobudliwość na bodźce zewnętrzne. Nie zgłaszano tego jednak u ludzi. Mioza z brakiem odruchu światła jest również powszechnie obserwowana. Mydriaza jest również opisywana, ale rzadziej, ponieważ w małych dawkach agoniści α2 adrenergiczni wywołują miozę poprzez działanie na receptory presynaptyczne, a w większych dawkach powodują mydriazę poprzez działanie na receptory postsynaptyczne. U naszego pacjenta wielkość źrenic była prawidłowa.

Agonistyczne działanie α1 i α2 amitrazy powoduje bradykardię i niedociśnienie, które były obserwowane w kilku opisach przypadków. Niektóre wymagały dożylnego płynu do resuscytacji, a niektórzy pacjenci byli leczeni atropiną dla bradykardii i niedociśnienia. W kilku przypadkach podano również dopaminę jako inotropinę drugiej linii. Aydin, K. i wsp. w swoim badaniu odnotowali niespecyficzne zmiany ST w EKG u siedmiorga dzieci, które ustąpiły całkowicie. Wydłużenie odcinka QT zaobserwowano u buldoga angielskiego z toksycznością amitrazy. U naszego pacjenta EKG wykazało tylko bradykardię zatokową.

Depresja oddechowa jest również powszechna, a ciężka depresja oddechowa wymagała w niektórych przypadkach wentylacji mechanicznej. W większości przypadków nie odnotowano żadnych nieprawidłowości w gazach we krwi. Jednak Kalyoncu i współpracownicy zgłosili alkalozę oddechową w dwóch przypadkach, kwasicę oddechową w trzech przypadkach i kwasicę metaboliczną w pięciu przypadkach. Łagodna zasadowica oddechowa była widoczna w analizie gazowej krwi tętniczej naszego pacjenta. Aspiracyjne zapalenie płuc z powodu wymiotów jest również zgłaszane .

Tak jak u naszego pacjenta, poziomy azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny, sodu i potasu w surowicy są zazwyczaj w normalnym zakresie w większości przypadków . Jednak hipernatremia była rzadko zgłaszane. Minimalne wzrosty poziomu ALT i AST w surowicy były również zgłaszane rzadko i wszystkie powróciły do normy w ciągu kilku dni. W jednym badaniu średnie podwyższenie AST było wyższe niż średnie podwyższenie ALT. Ertekin i jego współpracownicy wykryli podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej w kilku przypadkach. Jednakże, dostępne dowody nie wskazują na jakiekolwiek znaczące zmiany funkcji wątroby, funkcji nerek lub parametrów hematologicznych w przypadku zatrucia amitrazą. Znaczenie zgłaszanych łagodnych zmian nie zostało jeszcze określone.

Abu-Basha i współpracownicy wykazali, że amitraz, wraz ze swoim aktywnym metabolitem BTS 27271, działa na receptory alfa2D-adrenergiczne w wysepkach trzustkowych szczurów, hamując wydzielanie insuliny i stymulując wydzielanie glukagonu. Wysoki poziom glukozy we krwi z glikozurią był również zgłaszany w zatruciach u ludzi. Obniżenie temperatury ciała zaobserwowano w kilku przypadkach i tylko Ulukaya, S. i wsp. zgłosili hipertermię. Hugnet i współpracownicy wykazali, że hipotermia może być związana z aktywnością α2 agonistyczną amitrazu poprzez podawanie go psom. Wykazano, że amitraza hamuje syntezę prostaglandyny E2 , co może tłumaczyć działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne in vivo. Zwiększone wydalanie moczu zostało opisane w czterech przypadkach przez Yilmaz, H. L i było również obserwowane u psów . Postuluje się, że jest to spowodowane stymulacją α2 adrenoceptorów powodującą zmniejszenie wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH) i reniny. Wykazano, że stymulacja α2 adrenoceptorów przez amitrazę powoduje hipomotorykę przewodu pokarmowego u psów. Zespół Ogilvie’go charakteryzujący się bólem brzucha, silną tkliwością i rozdęciem, który ustąpił po podaniu neostygminy, został zgłoszony u 36-letniej kobiety po zatruciu amitrazą.

Nie istnieje specyficzne antidotum na zatrucie amitrazą, a postępowanie jest wspomagające z monitorowaniem i oceną układu oddechowego, serca i ośrodkowego układu nerwowego. Rola węgla aktywowanego nie została zbadana i nie ma danych porównujących skuteczność płukania żołądka i węgla aktywowanego w odniesieniu do amitrazu. Jednak nadal można rozważyć jego zastosowanie w leczeniu. W wielu przypadkach próbowano zastosować zarówno płukanie żołądka, jak i węgiel aktywowany. Yilmaz i wsp. zalecają płukanie żołądka tylko w dużych dawkach, które należy wykonać po intubacji dotchawiczej, aby uniknąć wziewnego lub aspiracyjnego zapalenia płuc. Atropina była stosowana z powodzeniem u pacjentów, u których wystąpiła bradykardia. Siarczan atropiny (0,045 mg/kg, iv) zwiększył częstość akcji serca u psów i zapobiegł bradykardii wywołanej przez amitrazę. Yilmaz H. L. stwierdził, że stosowanie atropiny jest skuteczne tylko w przypadku wystąpienia objawowej bradykardii, a bezobjawowa bradykardia lub mioza nie wymagają stosowania atropiny. W przypadku niedociśnienia tętniczego, dożylna resuscytacja płynami i środki inotropowe (dopamina lub noradrenalina) mogą być dodane w razie potrzeby. Napady reagują na diazepam i lorazepam . Tlen powinien być podawany, jeśli nasycenie tlenem spada, a niektórzy pacjenci z ciężką depresją oddechową wymagają intubacji i pobytu na oddziale intensywnej terapii (ICU) .

Kilku antagonistów alfa2 adrenergicznych zostało wypróbowanych na zwierzętach w celu odwrócenia skutków amitrazy. Yohimbina, antagonista α2-adrenoreceptora, zapobiegła wywołanej przez amitrazę hiperglikemii, depresji OUN, skutkom żołądkowo-jelitowym, bradykardii, sedacji, utracie odruchów, hipotermii, niedociśnieniu, bradypnei i mydriazie. Atipamezol, nowy antagonista α2 adrenergiczny również zapobiegał skutkom działania amitrazy z mniejszą ilością działań niepożądanych w porównaniu do johimbiny. Nieselektywny antagonista alfa-adrenoreceptorów, tolazolina, zapobiegał niektórym skutkom. Antagonista α1-adrenoreceptorów, prazosyna, nie odwracał skutków działania amitrazy. Antagonista receptora muskarynowego atropina i antagonista receptora opioidowego nalokson nie zapobiegły wpływowi amitrazy na OUN.

W odniesieniu do naszego pacjenta, zarządzanie było głównie wspomagające i objawowe z początkową stabilizacją, zmniejszeniem wchłaniania i monitorowaniem pod kątem powikłań. Przy przyjęciu do szpitala wykonano płukanie żołądka jako metodę odkażania przewodu pokarmowego. American Association of Poison Centers (AAPC) oraz European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) zalecają, aby nie stosować płukania żołądka rutynowo i wykonywać je tylko w przypadku wczesnego zgłoszenia się pacjenta (w ciągu godziny od spożycia) oraz w przypadku potencjalnie śmiertelnego połknięcia. U naszego pacjenta ilość i czas zatrucia nie były jasne przy przyjęciu. Dlatego po wstępnej stabilizacji i wykluczeniu przeciwwskazań wykonaliśmy płukanie żołądka. Węgiel aktywowany nie został podany, mimo że można było go rozważyć, jak opisano wcześniej. Zalecamy również płukanie żołądka lub stosowanie węgla aktywowanego u pacjentów z zatruciem amitrazą tylko w przypadku spożycia dużej ilości leku i jeśli procedura może być wykonana w ciągu godziny od spożycia po wstępnej stabilizacji i zabezpieczeniu dróg oddechowych.

W przypadku hipotensji zastosowaliśmy dożylną resuscytację płynami wraz z dopaminą. Jak omówiono powyżej, dopamina była stosowana w kilku opisach przypadków z powodzeniem. Dopamina jest rodzajem katecholaminy i ma działanie inotropowe i chronotropowe. W dawkach 5-10 μg/kg/min dopamina pobudza receptory adrenergiczne β1 i zwiększa rzut serca, poprzez zwiększenie kurczliwości serca, ze zmiennym wpływem na częstość akcji serca. Dawki w zakresie 2-5 μg/kg/min mają zmienny wpływ na hemodynamikę u poszczególnych pacjentów, ponieważ rozszerzenie naczyń (poprzez działanie na receptory dopaminy-1) jest często równoważone przez zwiększenie objętości wyrzutowej, co powoduje niewielki wpływ netto na systemowe ciśnienie krwi. Ponieważ dostępnych jest bardzo niewiele opisów przypadków stosowania inotropów w zatruciu amitrazą, brakuje przekonujących danych przemawiających za tym, że którykolwiek z inotropów jest preferowany jako lek pierwszego rzutu. Dlatego, aby przeciwdziałać bradykardii i hipotensji wywołanej przez amitrazę, sugerujemy stosowanie dopaminy w dawkach 5-10 μg/kg/min, tak jak u naszego pacjenta. Ponieważ amitraza hamuje monoaminooksydazę, dawka powinna być jak najmniejsza. Zastosowaliśmy więc dawkę 5 μg/kg/min. Nie stosowaliśmy atropiny, ponieważ u pacjenta nie występowała objawowa bradykardia, a częstość akcji serca była stabilna powyżej 50 uderzeń/min.

.