7-Hydroxymitragynin

Neuropatická bolestEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-oktahydroindolochinolizin-2-yl)-3-methoxyakrylát (7-hydroxymitragynin), hlavní účinná složka tradičního rostlinného léku Mitragyna speciosa, je indolový alkaloid, který se strukturně liší od morfinu. 7-hydroxymitragynin vyvolává silný antinociceptivní účinek na akutní bolest u myší prostřednictvím μ-opioidních receptorů. V této studii jsme ze 7-hydroxymitragyninu vyvinuli duálně působící μ- a δ-opioidní agonisty MGM-15 a MGM-16 pro léčbu akutní a chronické bolesti. MGM-16 vykazoval vyšší účinnost než 7-hydroxymitragynin a MGM-15 v testech in vitro a in vivo. MGM-16 vykazoval vysokou afinitu k μ- a δ-opioidním receptorům s hodnotami K(i) 2,1 a 7,0 nM. MGM-16 vykazoval plné agonistické účinky na μ- a δ-opioidy ve vazebném testu s guanosin 5′-O-(3-thiotrifosfátem) a ve funkčním testu s použitím elektricky vyvolaných kontrakcí ilea morčete a vas deferens myši. Systémové podávání MGM-16 mělo antinociceptivní účinky v modelu akutní bolesti u myší a antialodynické účinky v modelu chronické bolesti. Antinociceptivní účinek MGM-16 byl přibližně 240krát silnější než účinek morfinu v myším testu „tail-flick“ a jeho antialodynický účinek byl přibližně 100krát silnější než účinek gabapentinu u myší s částečným podvázáním sedacího nervu, zejména při perorálním podání. Antinociceptivní účinek MGM-16 byl zcela a částečně blokován μ-selektivním antagonistou β-funaltrexamin hydrochloridem (β-FNA), resp. δ-selektivním antagonistou naltrindolem v testu „tail-flick“. Antialodynický účinek MGM-16 byl zcela blokován β-FNA a naltrindolem v modelu neuropatické bolesti. Tato zjištění naznačují, že MGM-16 by se mohl stát třídou sloučeniny s potenciální terapeutickou využitelností pro léčbu neuropatické bolesti.

.