Amitraz-forgiftning: Et tilfælde af en usædvanlig pesticidforgiftning i Sri Lanka og en litteraturgennemgang | BMC Pharmacology and Toxicology Amitraz-forgiftning: En caserapport om en usædvanlig pesticidforgiftning i Sri Lanka og litteraturgennemgang

Amitraz er en alfa2 adrenerge receptor agonist. Det stimulerer α2-receptorer i CNS, α2- og α1-receptorer i periferien og hæmmer også monoaminoxidase (MAO)-enzymaktivitet og prostaglandin E2-syntese . Virkningerne af amitraz hos dyr ligner virkningerne af rene alfa 2-adrenerge agonister som f.eks. clonidin . Det kan også fejldiagnosticeres som organofosfat- eller carbamatforgiftning, da alle tre har flere lignende kliniske træk . Opioider, barbiturater, benzodiazepiner, phenothiaziner og tricykliske antidepressiva kan også vise lignende symptomer og tegn ved overdosering. Den akutte orale median letale dosis (LD50) for rotter er 523-800 mg/kg legemsvægt og > 1600 mg/kg hos mus . Der er rapporteret om to dødsfald hos mennesker efter indtagelse af amitraz, og den ene havde indtaget 6 g af stoffet. Den mindste toksiske dosis rapporteret af Jorens P. G. et al. er 3,57 mg/kg . Vores patient havde indtaget 2500 mg oralt (37,8 mg/kg). De kliniske manifestationer af forgiftning omfatter CNS-depression, respirationsdepression og kardiovaskulære virkninger.

I de fleste caserapporter varierede virkningsdebuten mellem 30-180 min efter indtagelse . I en sagsserie af Yaramis, A. et al. var CNS-depression blevet observeret inden for 30-90 min og forsvandt inden for 8 ½ til 14 timer . Aydin, K. et al. havde beskrevet CNS-depression hos 8 børn, der opstod inden for 30-120 min og forsvandt efter 8-18 timer . Kalyoncu havde imidlertid rapporteret om en hurtigere og bredere rækkevidde af virkningsdebut; fem minutter til seks timer for oral eksponering og fem minutter til fireogtyve timer for dermal eksponering. Vores patient havde mistet bevidstheden 20 minutter efter indtagelsen, hvilket var forholdsvis hurtigt. I næsten alle tilfælde kom patienterne sig fuldt ud inden for 48 timer og blev udskrevet. Vores patient blev også rask inden for 48 timer.

Som hos vores patient var døsighed den fremherskende manifestation, der blev observeret i tilfælde af amitraz-forgiftning, og det skyldes sandsynligvis alfa 2-agonistvirkningen. I en sagsserie af Yilmaz, H. L., var bevidsthedsforstyrrelser fremherskende med døsighed, desorientering og en median pædiatrisk Glasgow-komaskala på 9 . I denne undersøgelse havde tre patienter korte generaliserede kramper, og Ertekin, V. et al. rapporterede også om generaliserede kramper efter Amitraz-forgiftning . I alle tilfælde reagerede kramperne på diazepam. Der blev også beskrevet dyb koma og opkastninger. Ataksi, stupor og koma kunne tilskrives xylen- og propylenoxidkomponenterne i amitraz . Shitole, D. G. et al. havde rapporteret om cerebralt ødem i CT-hjernen hos en patient, der blev fundet bevidstløs efter amitraz-forgiftning . I dyreforsøg er der beskrevet CNS-stimulering ved lave doser, som manifesterede sig som hyperaktivitet over for ydre stimuli . Dette er dog ikke blevet rapporteret hos mennesker. Miosis med fravær af lysrefleks er også almindeligt set . Mydriasis er også blevet beskrevet, men sjældnere . Dette skyldes, at α2-adrenerge agonister ved lave doser inducerer miosis ved sin virkning på præsynaptiske receptorer og i højere doser forårsager mydriasis ved sin virkning på postsynaptiske receptorer . Hos vores patient var pupilstørrelsen normal.

Den α1- og α2-agonistiske virkning af amitraz forårsager bradykardi og hypotension, som blev set i adskillige caserapporter . Nogle havde brug for intravenøs væske til genoplivning, og nogle patienter blev behandlet med atropin for bradykardi og hypotension . I nogle få tilfælde blev der også givet dopamin som en anden linje inotrope midler . Aydin, K. et al. havde i sin undersøgelse rapporteret om uspecifikke ST-forandringer i EKG’et hos syv børn, som var forsvundet fuldstændigt . QT-forlængelse blev set hos en engelsk bulldog med amitraz-toksicitet . Hos vores patient viste EKG’et kun sinusbradykardi.

Respirationsdepression er også almindelig, og alvorlig respirationsdepression havde i nogle tilfælde krævet mekanisk ventilation . Der er ikke rapporteret nogen abnormitet i blodgasserne i de fleste af tilfældene . Kalyoncu og kolleger havde imidlertid rapporteret respiratorisk alkalose i to tilfælde, respiratorisk acidose i tre tilfælde og metabolisk acidose i fem tilfælde . Der blev set en mild respiratorisk alkalose i den arterielle blodgasanalyse hos vores patient. Aspirationspneumonitis på grund af emesis er også rapporteret .

Som hos vores patient er niveauerne af blodurinstofnitrogen, kreatinin, serumnatrium og kalium normalt inden for normalområdet i de fleste tilfælde . Hypernatriæmi er dog sjældent blevet rapporteret . Minimale stigninger i niveauet af serum ALT og AST blev også sjældent rapporteret, og alle var genoprettet inden for et par dage . Den gennemsnitlige AST-forhøjelse var højere end den gennemsnitlige ALT-forhøjelse i en undersøgelse . Ertekin og hans kolleger havde påvist forhøjet alkalisk fosfatase-niveau i nogle få tilfælde . De foreliggende oplysninger tyder imidlertid ikke på nogen væsentlig ændring af leverfunktioner, nyrefunktioner eller hæmatologiske parametre i forbindelse med amitrazforgiftning. Betydningen af de rapporterede milde ændringer er endnu ikke fastlagt.

Abu-Basha og kolleger havde påvist, at amitraz sammen med dets aktive metabolit BTS 27271 virker på alfa2D-adrenerge receptorer i pancreatiske øer hos rotter, hvilket hæmmer insulin og stimulerer glukagonsekretionen . Højt blodglukose med glykosuri blev også rapporteret ved forgiftning hos mennesker . Nedsat kropstemperatur blev set i flere tilfælde, og kun Ulukaya, S. et al. havde rapporteret om hypertermi . Hugnet og kolleger havde vist, at hypotermi kunne være relateret til den α2-agonistiske aktivitet af amitraz ved at indgive det til hunde . Amitraz har vist sig at hæmme prostaglandin E2-syntesen , hvilket kan forklare den antipyretiske og antiinflammatoriske aktivitet in vivo . Øget urinproduktion blev beskrevet i fire tilfælde af Yilmaz, H. L og blev også set hos hunde . Det postuleres at skyldes α2 adrenoceptorstimulering, der forårsager nedsat antidiuretisk hormon (ADH) og reninsekretion . α2 adrenoceptorstimulering med amitraz har vist sig at forårsage hypomotilitet i mave-tarmkanalen hos hunde . Ogilvie’s syndrom karakteriseret ved abdominale smerter, alvorlig ømhed og distension, som blev genoprettet efter indgivelse af neostigmin, blev rapporteret hos en 36-årig hun efter amitrazforgiftning .

Der findes ingen specifik antidot mod amitrazforgiftning, og behandlingen er støttende med overvågning og evaluering af det respiratoriske, kardiale og centralnervøse system. Den rolle, som aktivt kul spiller, er ikke blevet undersøgt, og der findes ingen data, der sammenligner effektiviteten af maveskylning og aktivt kul i forhold til amitraz. Det kan dog stadig overvejes i forbindelse med behandlingen. I mange tilfælde er både gastrisk lavage og aktivt kul blevet forsøgt , Yilmaz et al. anbefaler kun gastrisk lavage i massive doser, der skal udføres efter endotracheal intubation for at undgå inhalation eller aspirationspneumonitis . Atropin er blevet anvendt med succes hos patienter, der har udviklet bradykardi . Atropinsulfat (0,045 mg/kg, iv) havde øget hjertefrekvensen hos hunde og forhindrede amitraz-induceret bradykardi . Yilmaz H. L. havde konkluderet, at brugen af atropin kun er effektiv, når der er symptomatisk bradykardi, og asymptomatisk bradykardi eller miosis krævede ikke brug af atropin . Ved hypotension kan intravenøs væskeoplivning og inotropiske midler (dopamin eller noradrenalin) tilsættes efter behov . Krampeanfald reagerer på diazepam og lorazepam . Der skal gives ilt, hvis iltmætningen falder, og nogle patienter med alvorlig respirationsdepression har brug for intubation og ophold på intensivafdelingen (ICU) .

Flere alfa2 adrenerge antagonister er blevet forsøgt på dyr for at vende virkningerne af amitraz. Yohimbin, en α2-adrenoceptorantagonist, forhindrede den amitraz-inducerede hyperglykæmi , CNS-depression , gastrointestinale virkninger, bradykardi , sedation, tab af reflekser, hypotermi, hypotension, bradypnø og mydriasis . Atipamezol, en ny α2-adrenerge antagonist, forhindrede også virkningerne af amitraz med færre bivirkninger sammenlignet med yohimbin . Den ikke-selektive alfa-adrenoceptorantagonist tolazolin forhindrede nogle virkninger . α1-adrenoceptorantagonisten prazosin ophævede ikke virkningerne af amitraz . Muskarinreceptorantagonisten atropin og opioidreceptorantagonisten naloxon forhindrede ikke virkningerne af amitraz på CNS.

Med hensyn til vores patient var behandlingen hovedsageligt understøttende og symptomatisk med indledende stabilisering, reduktion af absorption og overvågning for komplikationer. Gastrisk skylning blev udført ved præsentation på hospitalet som en gastrointestinal dekontaminationsmetode. American Association of Poison Centers (AAPC) og European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) anbefaler, at gastrisk lavage ikke bør anvendes rutinemæssigt og kun udføres, hvis patienterne kommer tidligt (inden for en time efter indtagelse), og hvis der er tale om potentielt dødelig indtagelse. Hos vores patient var mængden og tidspunktet for forgiftningen ikke klart ved indlæggelsen. Derfor foretog vi efter indledende stabilisering og udelukkelse af kontraindikationer maveskylning. Der blev ikke givet aktivt kul, selv om det kunne have været overvejet som beskrevet tidligere. Vi anbefaler også kun gastrisk lavage eller aktivt kul til patienter med amitraz-forgiftning, hvis der er indtaget en stor mængde, og hvis proceduren kan udføres inden for en time efter indtagelsen efter indledende stabilisering og beskyttelse af luftvejene.

Til hypotension anvendte vi intravenøs væskeoplivning sammen med dopamin. Som diskuteret ovenfor var dopamin blevet anvendt i nogle få caserapporter med succes. Dopamin er en type katekolamin og har inotropiske og kronotropiske virkninger. Ved doser på 5-10 μg/kg/min stimulerer dopamin β1-adrenerge receptorer og øger hjertekapaciteten ved at øge hjertets kontraktilitet med varierende virkninger på hjertefrekvensen. Doser på mellem 2-5 μg/kg/min har varierende virkninger på hæmodynamikken hos de enkelte patienter, fordi vasodilatation (ved dets virkning på dopamin-1-receptorer) ofte opvejes af øget slagvolumen, hvilket giver en lille nettoeffekt på det systemiske blodtryk. Da der kun foreligger meget få caserapporter om anvendelse af inotrope midler ved amitraz-forgiftning, mangler der overbevisende data til støtte for et inotrope middel som det foretrukne førstevalg. For at modvirke bradykardi og hypotension forårsaget af amitraz foreslår vi derfor, at dopamin anvendes i doser på 5-10 μg/kg/min, som det var tilfældet for vores patient. Da amitraz hæmmer monoaminooxidase, bør doseringen være så lav som muligt. Vi anvendte derfor en dosis på 5 μg/kg/min. Vi brugte ikke atropin, da patienten ikke havde symptomatisk bradykardi, og hjertefrekvensen var stabil over 50 slag/min.