Antiandrogenic effects in short-term in vivo studies of the fungicide fenarimol

Fungicyd fenarimol ma aktywność estrogenną i antyandrogenną oraz hamuje aktywność aromatazy in vitro. Sprawdziliśmy, czy fenarimol ma działanie antyandrogenne in vivo. W teście Hershbergera fenarimol podawany doustnie kastrowanym samcom szczurów, którym podawano testosteron, powodował wyraźne zmniejszenie masy prostaty brzusznej, pęcherzyków nasiennych, mięśni levator ani/bulbocavernosus i gruczołów opuszkowo-moczowodowych. Jakościowo podobne, ale słabsze efekty były również widoczne u nieuszkodzonych młodych dorosłych mężczyzn narażonych na fenarimol, z wyjątkiem prostaty, która nie była znacząco zmieniona. Zmiany w ekspresji genów regulowanych przez androgeny określono za pomocą RT-PCR w czasie rzeczywistym w prostatach brzusznych. Fenarimol spowodował wyraźne zmniejszenie poziomu mRNA białka wiążącego prostatę C3 (PBP C3), dekarboksylazy ornityny (ODC) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1). Antyandogenny lek flutamid, włączony jako kontrola pozytywna, spowodował obniżenie poziomu mRNA PBP C3 i podwyższenie poziomu mRNA TRPM-2. Stężenie T4 w surowicy było obniżone po leczeniu fenarimolem i obserwowano tendencję do wzrostu stężenia LH. Nie wykazano jednak wpływu na poziom testosteronu lub jego produkcję ex vivo. Łącznie wyniki te wskazują, że fenarimol działa jako antyandrogen in vivo, mając efekty jakościowo porównywalne do flutamidu na poziomie narządowym, podczas gdy obserwowano zróżnicowany wpływ na ekspresję genów. W dodatkowym teście Hershbergera porównano działanie fenarimolu z działaniem benzoesanu estradiolu, prochlorazu i inhibitora aromatazy – fadrozolu. Dane wskazują na podobny sposób działania fenarimolu i prochlorazu u samców, natomiast nie stwierdzono, aby właściwości estrogenne lub hamujące aromatazę miały istotny wpływ na efekty obserwowane u samców. Sugeruje się zatem, że fenarimol pośredniczy w swoim działaniu antyandrogennym przynajmniej częściowo poprzez antagonizm receptorów androgenowych.