Rolle des Transkriptionsfaktors Aktivatorprotein 1 (AP1) beim durch den epidermalen Wachstumsfaktor vermittelten Schutz vor Apoptose, die durch einen DNA-schädigenden Wirkstoff ausgelöst wird

Wir untersuchten die Überlebenssignale des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) in der menschlichen Magen-Adenokarzinom-Zelllinie TMK-1. Die Behandlung von TMK-1-Zellen mit Adriamycin (ADR) verursachte Apoptose und apoptosebezogene Reaktionen wie die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien und die Aktivierung von Caspase 9. Eine EGF-Behandlung reduzierte jedoch die ADR-induzierte Apoptose sowie diese Reaktionen erheblich. Wir haben bereits berichtet, dass der Hepatozyten-Wachstumsfaktor schützende Signale gegen die ADR-induzierte Apoptose vermittelt, indem er die Aktivierung des Phosphatidylinositol-3′-OH-Kinase (PtdIns3-K)/Akt-Signalwegs in der menschlichen Epithelzelllinie MKN74 bewirkt. Der PtdIns3-K/Akt-Signalweg vermittelte jedoch nicht die antiapoptotische Wirkung von EGF in TMK-1-Zellen. EGF erhöhte die Expression des Bcl-X(L)-Proteins, eines antiapoptotischen Mitglieds der Bcl-2-Familie, nicht aber die anderer anti (Bcl-2) oder proapoptotischer (Bad und Bax) Proteine. Die Expression von c-Fos und c-Jun, Komponenten des Aktivatorproteins 1 (AP1), von denen bekannt ist, dass sie die Transkription des bcl-X(L)-Gens regulieren, war als Reaktion auf EGF erhöht. Die Vorbehandlung der Zellen mit PD98059, einem Inhibitor der MAP-Kinase-Kinase, hemmte die EGF-induzierte c-Fos- und c-Jun-Expression, die AP1-DNA-Bindung, die Bcl-X(L)-Expression und die Resistenz gegen die ADR-induzierte Apoptose, was darauf hindeutet, dass EGF das antiapoptotische Signal so übermittelt, dass es AP1 über einen MAP-Kinase-Signalweg aktiviert. TMK-1-Zellen, die stabil mit TAM67, einer dominant-negativen c-Jun-Mutante, transfiziert waren, zeigten keine EGF-induzierte Bcl-X(L)-Expression oder Resistenz gegen ADR-induzierte Apoptose. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die AP1-vermittelte Hochregulierung der Bcl-X(L)-Expression entscheidend für den Schutz von TMK-1-Zellen vor ADR-induzierter Apoptose ist.