Role of transcription factor activator protein 1 (AP1) in epidermal growth factor-mediated protection against apoptosis induced by a DNA-damaging agent

Vizsgáltuk az epidermális növekedési faktor (EGF) túlélési jeleit a TMK-1 humán gyomor adenokarcinóma sejtvonalban. A TMK-1 sejtek adriamicinnel (ADR) történő kezelése apoptózist és apoptózissal kapcsolatos reakciókat okozott, mint például a citokróm c felszabadulása a mitokondriumokból és a kaszpáz 9 aktiválása. Az EGF-kezelés azonban jelentősen csökkentette az ADR által kiváltott apoptózist és ezeket a reakciókat. Korábban már beszámoltunk arról, hogy a hepatocita növekedési faktor védőjeleket közvetített az ADR-indukált apoptózissal szemben azáltal, hogy a foszfatidil-inozitol-3′-OH-kináz (PtdIns3-K)/Akt jelátviteli útvonal aktiválódását okozta az MKN74 humán epithel sejtvonalban. A PtdIns3-K/Akt jelátvitel azonban nem közvetítette az EGF antiapoptotikus hatását a TMK-1 sejtekben. Az EGF növelte a Bcl-X(L) fehérje, a Bcl-2 család antiapoptotikus tagjának expresszióját, de nem növelte más anti (Bcl-2) vagy proapoptotikus (Bad és Bax) fehérje tagjainak expresszióját. A c-Fos és a c-Jun, az aktivátor protein 1 (AP1) összetevőinek expressziója, amelyekről ismert, hogy szabályozzák a bcl-X(L) gén átírását, megnövekedett az EGF hatására. A sejtek PD98059-cel, a MAP-kináz kináz gátlóval történő előkezelése gátolta az EGF által kiváltott c-Fos és c-Jun expressziót, az AP1 DNS-kötődést, a Bcl-X(L) expressziót és az ADR által kiváltott apoptózissal szembeni ellenállást, ami arra utal, hogy az EGF úgy közvetítette az antiapoptotikus jelet, hogy az AP1-et egy MAP-kináz jelátviteli útvonalon keresztül aktiválta. A TAM67, c-Jun domináns-negatív mutánssal stabilan transzfektált TMK-1 sejtek nem mutattak EGF-indukált Bcl-X(L) expressziót vagy rezisztenciát az ADR-indukált apoptózissal szemben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Bcl-X(L) expresszió AP1 által közvetített felszabályozása kritikus fontosságú a TMK-1 sejtek ADR-indukált apoptózissal szembeni védelmében.